中药注射剂不良反应的原因分析

北京市石景山区药品检验所（100043）郅亚西

近年来，中药注射剂无论是从品种还是从数量上都有很大的发展。然而，随着中药注射剂临床应用的日趋广泛，由此引起药物不良反应（ADR）的报道逐年增多,其严重程度往往高于中药其他传统剂型，笔者对中药注射液不良反应的主要原因进行浅析，以引起对中药注射液ADR的重视。

1 中药注射剂不良反应的表现

目前临床上常用的清开灵、鱼腥草、刺五加、舒血宁、丹参、穿琥宁、茵栀黄、葛根素、莪术油、柴胡等注射液，几乎每一种都出现过不同种类和程度的不良反应。中药注射剂ADR常常涉及多系统、多器官。其中主要表现在免疫系统、心血管系统、血液系统、呼吸系统、消化系统等疾病，临床表现为心律失常、心功能衰竭、再生障碍性贫血、溶血、呼吸困难、急性肺水肿、急性肾功能衰竭等。

2 中药注射剂引起不良反应的原因

2.1 中药注射剂本身的因素

2.1.1 药物因素 由于中草药成分复杂，有效成分、不明成分及杂质在多数情况下难以区分，造成提取纯度难以达到要求。中草药中含有多种有机大分子物质，如鞣酸、蛋白质、皂苷、生物碱等，这些物质是导致不良反应的一个重要原因。另外很多中草药成分本身就是致敏物质。

穿琥宁注射液是穿心莲内酯化学修饰后制成的微黄色灭菌注射液。该药物分子量较大，易引起变态反应。张春滨[1]等人比较了精制前后的穿琥宁注射液原料药致豚鼠不良反应的区别，发现该药精制前可使小鼠发生一级过敏反应、腹泻，而精制后小鼠无过敏反应、腹泻。证实了穿琥宁制剂的不良反应是其原料不纯造成的，为其在临床安全应用提供了实验依据。

2.1.2 附加剂因素 在注射剂制备过程中，为了保证制剂的稳定性，需加入各种附加剂，如增溶剂、乳化剂、助悬剂、抗氧剂、抑菌剂、止痛剂、渗透压调节剂等。这些物质均有可能引发不良反应。如含酚性成分的注射剂，若加入了吐温-80，则其会与酚基结合成胶团，而降低了杀菌力，影响临床疗效。再如向含碱性成分的中药注射剂中加入盐酸普鲁卡因，会产生沉淀，增加了注射液中的微粒量，使刺激性增强，疗效降低，引发不良反应[2]。

2.1.3 制剂工艺因素 中药注射剂在提取、精制过程中，难免会混有可能产生变应性反应的物质或杂质，如蛋白质、鞣质、树脂、色素、淀粉等。而制备过程中提纯、杂质去除及微粒控制都会直接影响临床疗效甚至引发不良反应。中药成分复杂，其制剂的纯度、有效成分的变化及机体的吸收利用等问题，均有可能导致不良反应，尤其是某些药物的蛋白成分，对人体来讲属于异型蛋白，可产生抗原-抗体反应。如清开灵注射液含有水牛角鹿茸精等成分，其含有的异型蛋白具有抗原性，容易产生过敏反应[3]。

另外，一些中药注射剂的生产厂家技术不成熟，造成个别批号药液纯度欠佳，从而引起各种不良反应。

2.2 中药注射剂使用环节中的因素

2.2.1 辨证用药因素 中医治病讲究辨证施治，素有“热则寒之，寒则热之，虚则补之，实则泄之”的治疗原则。中药注射剂的使用自然要在中医辨证论治的基础上进行。中药的作用则决于药性，制成注射剂后依然如此。这提示临床医生在选择用药之前首先要确定两个问题：一是审清病情症候的阴阳性质；二是辨明拟用药物的寒热属性，二者缺一不可。

脉络宁注射液主清热养阴、活血化瘀，对阴虚血热血瘀的中风患者效果很好，而对于痰湿偏盛的中风患者效果不佳，且不良反应较多。清开灵注射剂具有清热解毒、醒神开窍之功，用于急性热病即实证效果较好，对脾胃虚弱即虚证效果就差。炎症疾病属热证，但热证有湿热、温热、暑热之分，不可混为一谈。炎症疾病或中风，如不具备热证特点，或为湿热表现，则应视为不符合清开灵注射液的适应症，是不可以乱用清开灵注射液的，否则，寒药作用于机体，使寒者更寒，从而引发一系列不良反应[4]。

2.2.2 给药途径因素 中药注射剂给药途径有静脉注射（分为静脉推注和静脉输注）、肌内注射、穴位注射和瘤腔注射等。每种中药注射液的给药途径都是确定的，使用时如果不按照其规定用药，很可能会造成严重不良反应。柴胡注射液对流行性感冒病毒有较强的抑制作用，临床上广泛使用的柴胡注射液提示说明，仅供肌内注射。若误将肌注柴胡注射液静脉滴注，药物直接入血，大剂量柴胡皂苷使血中皮质酮增多，利尿、排钾作用增强，导致钾丢失增加，患者出现急性低血钾症[5]。而静脉滴注柴胡注射液，会引起患儿广泛血管内皮损伤，造成大面积瘀血斑，血压下降，微循环障碍，最终导致死亡[6]。

2.2.3 联合用药的影响 临床上有时为了控制某种疾病的发生与发展，常给患者同时使用多种药物进行治疗。联合用药若充分发挥了药物的协同作用，则可以达到更好的疗效。但有时联合用药的疗效并不确定，在某些情况下甚至是有害的。

多项研究表明，由于中药注射剂成分复杂，在与中药或西药联合使用的情况下，易产生配伍变化，影响药物疗效，也更易发生药物不良反应。有报道称，丹参注射液合用黄芪注射液可导致腰背剧痛。该例患者以前无药物过敏史，既往无肾绞痛史，曾单用丹参注射液或黄芪注射液，未见任何不适，用丹参注射液和黄芪注射液混合静滴后短时间内出现腰背部剧痛应与两药合用有关，其原因不明，有待进一步研究[7]。郭贺[8]指出环丙沙星与鱼腥草合用会导致过敏性休克，可能是由于中西药注射剂配伍后，不溶性微粒增加，导致发热或过敏反应，或者由于pH值改变而影响成分的稳定进而引起的不良反应。因此，联合用药要慎重。

2.2.4 输液配伍的影响 大部分中药注射剂都是通过静脉滴注进入患者体内的，这就需要将药液与一定体积的输液配伍，配伍后输液的pH可能会发生变化，药液中的某些成分如鞣质、蛋白质、淀粉等会因pH的改变而析出，导致输液中不溶性微粒增加，而引发不良反应。

黄青萍[9]利用ZW-4D型注射液微粒分析仪和pHS-2C型精密酸度计测定灯盏花素注射液、参脉注射液、血塞通注射液、穿琥宁注射液分别与10%葡萄糖及0.9%氯化钠配伍后输液的微粒数及pH，并与配伍前10%葡萄糖和0.9%氯化钠溶液的微粒数及pH相比较，发现输液中加入中药注射液后不溶性微粒增加，其中，参麦注射液、灯盏花素注射液、穿琥宁注射液不溶性微粒数超过规定范围，其原因有待进一步研究。

2.3 患者个体差异 中药含有可引发过敏反应的物质如蛋白质等，过敏体质的患者用药后会发生严重的不良反应。具有过敏性体质的患者出现过敏反应通常与药品质量及用药剂量无关，在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏反应。既往有药物过敏史的患者，发生过敏的机率相当高，故此类高敏体质患者在注射用药时，除了要先进行皮试，确定不会发生过敏反应，还应加强临床监护，及时发现问题。

另外，婴幼儿脏器发育不全、老年人脏器功能下降，其对药物代谢能力低于正常人，机体耐受力不高，易发生中毒和过敏反应，应谨慎用药。

2.4 质量标准因素 中药注射剂现行质量标准要求过低，使中药注射剂的质量难以保证。如清开灵注射液由胆酸、珍珠母、栀子、水牛角等8味药组成，所含药效成分复杂，但中国药典2010年版只以胆酸、栀子苷、黄芩苷的含量作为测定标准，对于其它成分则未做要求。《中国药典》对小针剂不溶性微粒的检查未做要求。但在比较中药与西药注射剂的不溶性微粒后,发现中药注射剂中大于2～5μm的不溶性微粒较西药注射剂多[10]。质量标准不完善是造成中药注射剂不良反应的重要隐患。

3 中药注射剂不良反应的防范

中药注射剂不良反应产生的原因多而复杂，要防范不良反应的发生，有赖于医、药、护、监的密切配合。

医生要严格掌握所用中药注射剂的适应症、剂量、禁忌症、疗程，根据患者的病情来合理用药，防止药物误用、滥用。对肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无害的药物外，还应根据患者的具体情况选用适当的剂量。医生在设计处方时，应根据患者的具体情况，辨证施治，严格控制剂量，慎重联合用药。对老年人、儿童、孕妇用药尤须谨慎。用药前，医师应仔细询问病人过敏史，对过敏性体质的病人应慎用或不用中药注射剂。

药学工作者应加强中药注射剂的质量研究，分析导致不良反应发生的药物、制剂的因素，改进中药注射剂质量，完善中药注射剂的质量标准。

有关部门应加强收集各类注射剂的资料，掌握该药的用法和不良反应信息，及时提供给临床医生和护士；建立健全不良反应监控机制，及时与医生、护士及中药注射剂生产厂家交流并协助处理药物发生的不良反应，并及时上报给药品不良反应中心。同时还应注意该类药品上市后的再评价，不断提高该类药品的质量和疗效，使中药注射剂在临床用药方面更加合理、规范、有效。