高氧液静脉输注在肿瘤放疗增敏应用中的研究现状

韩俊庆综述

放射治疗是恶性肿瘤的主要有效治疗方法之一，然而多数肿瘤的放射治疗效果并不理想，造成这些肿瘤放射敏感性差的一个重要原因，就是肿瘤组织内存有相当数量的乏氧细胞所致。因此，直接有效地提高恶性肿瘤组织内的氧分压，改善肿瘤组织细胞的氧供状态，对于增加肿瘤组织细胞的放射敏感性有着十分重要的临床意义［1］。高氧液静脉输注，是近年来出现的1种改善肿瘤细胞乏氧状态简便有效而又安全的方法，其在实现放射治疗增敏的同时，还具有减轻放射性损伤的作用，同时还可以治疗放射治疗的并发症，故越来越受到肿瘤临床医学专家们的重视和认可［2］。

1 氧浓度在肿瘤放射治疗中的重要性

早期研究发现，肿瘤细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在，人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响称之为氧效应。但实验表明，氧效应只发生在放射线的照射期间或照射后数毫秒的时间内，随着氧浓度水平的提高，肿瘤细胞的放射敏感性也有一个相应性的梯度性增高，其最大变化大约发生在0～20 mmHg的范围内，如果氧的浓度再进一步增高，甚至使氧的浓度达到100%(760 mmHg)时，肿瘤细胞的放射敏感性也仅有轻度增强［3］。

氧效应的机制尚不完全清楚，比较公认的理论是“氧固定假说”，即当带电粒子穿过生物物质时可产生许多电子对，其寿命约为10-10s，生物物质吸收了这些电子对后即形成自由基，它能击断DNA双链的化学键造成靶分子的损伤，从而启动一系列事件并最终以放射性损伤的形式表达出来。在有氧的情况下，氧与自由基R˙作用可形成有机过氧基(RO2˙)，并最终在靶分子上形成不可逆的ROOH形式，将放射性的损伤以化学的形式固定下来［1］。

2 肿瘤病灶组织内细胞乏氧的状态

实体肿瘤内存有乏氧细胞，是在1955年由Thomlinson和Gray等根据他们对人支气管癌组织切片的观察后提出的，他们观察了有血管间质围绕的有活力的肿瘤部位，发现肿瘤细胞可以从这些间质中汲取其生存所需的营养和氧气。随着肿瘤体积的生长，这个区域也在膨大，并在其中心部位出现坏死区域，有活力组织的厚度约为100～180 μm，与计算所得的氧的扩散距离相似，提示氧在基质中的扩散会被肿瘤细胞所消耗［3］。

当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时，肿瘤细胞将不能存活，但那些尚处于即将坏死边缘部位的肿瘤细胞却仍有一定的存活能力，其被称之为慢性乏氧细胞。最近研究结果提示，肿瘤的血管可以周期性的开放和关闭，从而可导致短暂的一过性的或急性的乏氧效应，这种现象的机制还不太清楚，许多的试验已经证明了实体肿瘤内确有相当数量的乏氧细胞的存在，并能直接地影响着肿瘤细胞的放射生物学效应［2］。

3 肿瘤组织内乏氧细胞的再氧合

研究表明，当肿瘤病灶直径＞1 mm时即可出现乏氧细胞，此时如果采用单次大剂量放射线照射，则肿瘤内的大多数对放射线照射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些细胞基本上均是处于乏氧状态下的。因此，照射后的即刻乏氧分数将会接近100%，然后逐渐下降并接近于其初始值，这种现象被称之为乏氧细胞的再氧合。再氧合现象发生于许多不同类型的肿瘤，再氧合速度的变化范围也很大，有些肿瘤可发生在几小时之内，而另一些则可需要几天的时间，与照射前的值相比，再氧合后的最终乏氧水平可以高于或低于照射前的值［3］。

肿瘤乏氧细胞再氧合的发生机制还不甚清楚，如果再氧合发生的快，可能是由于曾短暂关闭的微血管的再通或肿瘤细胞呼吸功能的下降，其结果可增加氧弥散的距离。再氧合对肿瘤放射治疗具有重要的意义，假如没有再氧合的发生，则每分次的剂量照射后，只能期望杀死极少数量的乏氧细胞。在放射治疗的疗程后期，乏氧细胞群体的效应占有重要地位，如果分次照射之间有再氧合的发生，则放射线对初始乏氧细胞的杀灭力度将会增大，从而使乏氧细胞的负面效应会显著减少［1］。

4 高氧液体的制备及其临床应用

高氧液是1种应用光量子溶氧技术制备成的，其内含有高浓度溶解氧的液体(hyperoxygenated solution，HOS)，临床上常用高氧液体治疗仪(XJ型，西安高氧医疗设备有限公司研制，专利号:922412936)来制备高氧液，其操作过程可按照使用说明书进行。以复方林格氏液、0.9%氯化钠注射液、5%糖盐水或胶体溶液为基液，医用O2为气源，选用氧流量为2～3 l/min，通过连接管输入高氧液体治疗仪进行溶氧活化处理，经10～15 min溶氧后即可制成 HOS［2］。

基液的氧分压约为21 kPa(153.8±3.0)mmHg，溶氧后制得的 HOS的氧分压约为90 ～100 kPa(795.0 ±58.58)mmHg，含活性氧(O3)的量约为基液的5.3倍、人体静脉血的21.3倍，溶氧后的 O3浓度为(26.4 ±2.6)μg/ml，20 min 后的 O3浓度约为零［4］。临床应用高氧液静脉输注的方法:即每日静脉滴注1次，成人给药量约为500 ml/次，滴速为20～60滴/min［5］。因为静脉输注结束后肿瘤组织内的氧分压将逐渐下降，故在用药后应尽快给予放射治疗，一般认为在静脉滴注结束后30 min内给予放射治疗，即能确保实现其放射治疗的增敏效果［6］。

5 高氧液放疗增敏的作用机制

许多处在肿瘤增殖期的细胞往往会处于程度不同的乏氧状态，这是导致肿瘤细胞对放射线照射抗拒的主要原因之一。已有研究证实，高氧液静脉输注后，在体内可迅速产生很高的氧分压(PaO290～100 kPa)效应，从而使氧的有效弥散半径显著增大，大约可以达到正常动脉血氧有效弥散半径的两倍或以上，几乎近似于高压氧仓治疗(2个纯氧大气压)的效果。高氧液随血液循环到达肿瘤组织细胞后，可使肿瘤组织细胞的乏氧状态迅速得到显著改善［7］。

另一方面，高氧液的含氧量约为正常血液含氧量的10倍以上，而且不依赖于血红蛋白结合氧的解离，可使氧的解离曲线显著左移，可以直接以溶解氧的形式向肿瘤组织细胞供氧，从而可有效地改善肿瘤组织细胞的乏氧状态。同时还可以增加红细胞的变形能力而改善血液的微循环，使微血管开放的数量急剧增加，单根微血管的血流速度明显加快，羁以增加肿瘤组织内的微血流灌注［7］。

高氧液对肿瘤细胞周期的影响也具有放疗增敏的效应，既往许多的研究均已表明，肿瘤细胞周期中的G1期和M期细胞对放射线的照射较为敏感［8］。高氧液不仅可以阻滞肿瘤细胞的DNA合成，而且还可导致其DNA的损伤并抑制肿瘤细胞的分裂，使肿瘤细胞停滞在G1期和M期。同时还可促使静止期的肿瘤细胞进入到细胞周期内，并在细胞周期的G1期和M期内蓄积［9］，这种细胞周期的同步化不仅具有潜在的抗肿瘤作用，而且还可增强肿瘤细胞对放射线照射的敏感性。

实验结果显示，高氧液中含有一定浓度的活性氧(O3)，它可以非常有效地杀灭许多种病原体，可抑制氧自由基的产生，调节细胞内钙离子的浓度。临床研究结果表明，高氧液可以使肿瘤组织内的肥大细胞急剧增加，脾脏中的马氏小体显著增多，可以有效地增强患者的免疫功能。在高氧液作用下的肿瘤细胞，对电子传递系统有着明显的抑制作用，可使线粒体氧化酶的活性减退，ATP含量合成减少，使肿瘤细胞生长受到显著抑制［10］。

6 高氧液在肿瘤治疗中的相关研究

徐礼鲜等［11］用小鼠和家兔进行动物实验，结果表明，高氧液不会改变其基液的有效成分，无热源，无毒性，且不会改变红细胞的脆性和LD50。高氧液的各项指标均符合静脉输注的要求，对肿瘤组织内乏氧细胞的放射增敏作用具有一定的药理学基础。赵勇等［12］的实验结果显示，经门静脉灌注高氧液后，可使肝癌细胞内的氧自由基显著增多，并可增强对肝癌细胞的氧化改变和损伤，而对正常肝脏组织细胞的影响则相对较小。

临床试验研究结果显示，高氧液可以有效地使肿瘤组织细胞从乏氧代谢逆转为有氧代谢，可使血供较差的肿瘤病灶内的乏氧环境迅速转变为富氧环境［13］。临床已知氧是强效的放射增敏剂，高氧液静脉输注可以增强肿瘤组织细胞对放射线照射的敏感性，高氧液静脉输注联合放射治疗，可显著增强和改善恶性肿瘤放射治疗的效果［14］。梁桂菊等［15］应用高氧液静脉输注的方法，来提高非小细胞肺癌患者的放射敏感性，结果显示静脉给氧者的放疗效果，显著优于单纯放射治疗者，且具有显著地临床统计学意义。

7 高氧液在减轻放射性损伤中的应用

文献报道，高氧液输注可以促进侧支循环的建立，改善乏氧组织细胞的血氧供应，有助于放射线照射引起的组织缺血的恢复，结合营养支持和抗炎治疗，可以加速对黏膜组织放射性损伤的修复，并有良好的临床止痛和止血效果［16］。曾有研究表明，高氧液输注对晚期放射性损伤有不同程度的治疗作用，其中以盆腔放疗后发生的出血性膀胱炎和直肠炎的疗效最为显著［17］。

有报道称，高氧液输注用于治疗鼻咽癌放疗引起的皮肤难愈性溃疡后，可取得较为理想的临床治疗效果［18］。Gothard等［19］研究结果显示，输注高氧液后能显著地缓解乳腺癌术后放疗引发的肢体慢性淋巴性水肿、软组织纤维化、局部红斑和软组织疼痛等症状。高氧液还可以减轻放射线对骨组织的放射性损伤，有利于成骨细胞和破骨细胞活性的恢复，并可以促进骨质的生成［20］。

临床病理学的研究结果显示，正常组织内的血流速度要明显快于肿瘤组织内的血流速度，因此，在静脉输注高氧液结束后，正常组织内的氧分压很快就降至到高氧液输注前的正常水平［21］，而在血供较差的肿瘤组织内的氧分压则下降较为缓慢，甚至在较短的一段时间内仍然维持在较高的水平，故高氧液输注后对正常组织细胞的影响不大，也没有观察到加重正常组织放射性反应的症状出现。

8 高氧液临床应用中存在的问题

肿瘤组织的放射敏感性主要取决于病灶内乏氧细胞数量的改变，肿瘤的乏氧细胞没有自主氧合的功能，要提高其放射治疗的敏感性，最行之有效的方法就是改善肿瘤组织的血液供应。临床经验表明，在众多的供氧方法中，直接给乏氧的肿瘤细胞提供含有高浓度O2的高氧液具有疗效较佳、使用方便、操作简单，不需要特殊的仪器和设备，且治疗成本较低。自1999年以来，高氧液静脉输注作为1种不通过呼吸道的液体供氧新方法已被用于临床，且无明显的毒副作用。

但是，目前在肿瘤放疗领域内，高氧液尚未得到广泛应用，究其原因可能包括:①HOS对肿瘤细胞的影响及其放疗增敏的作用，尚缺乏足够的个体化研究资料，没有具体和标准的治疗方案［22］;②HOS或许并不具备直接抗肿瘤作用，而是作为1种辅助的治疗手段而被应用，致使对其认识不足，不愿接受和实施此种治疗方法;③有报道称，高氧对肿瘤细胞的增殖有促进作用，使部分学者对HOS的应用持怀疑态度，由此限制了HOS的临床推广和使用。

综上所述，高氧液静脉输注是1种简便、有效而又安全的辅助性放射治疗的增敏方法，可以有效地提高恶性肿瘤细胞的放疗敏感性，同时还可以减轻放射治疗导致的放射性损伤，减少放疗后并发症的发生。但是，时至今日仍有部分问题制约着高氧液的临床推广和应用，故如何将高氧液静脉输注增敏技术与临床现行的放疗技术结合起来，切实提高肿瘤放射治疗的临床效果，进而改善恶性肿瘤患者的预后，还需要我们从多方面进行更加系统和深入地研究。

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