中西医对抑制顺铂毒副作用的研究进展

赵树泉 梁富程 王晓谦 刘毅敏 综述 赵先英 审校

顺铂(Cisplatin，DDP)作为一线抗癌药物，从1978年开始正式应用于临床以来，取得了良好的疗效，其有较强的广谱抗癌作用，但副作用也是巨大的，首先DDP对肾脏的毒性是最常见的，由于药物使用过频和药物在人体内的集聚，使DDP肾小管出现毒性［1］，导致肾小管上皮细胞急性坏死，甚至出现变形等情况;同时反复用药还会使患者出现头昏，耳鸣，感觉异常等并伴有呕吐，腹泻，食欲锐减等症状。因此基于其在临床上的作用和效果，对其进行减轻毒副作用的研究，具有重要的现实意义。

1 减轻顺铂副作用的中医学研究进展

1.1 DDP致病的中医学机理

中医学认为肿瘤患者正气本虚，采用DDP等肾毒性药物化疗则更加伤害肾气，而原有的细胞在用药后虽得到抑制，但药毒在体内累积引起肾脏排泄代谢废物的功能受损，使人体出现邪盛正虚的恶性循环状态，从而出现恶心呕吐，食欲不振，同时由于肾阴受损还会产生眼睛干涩，脱发，尿血等症状［2］。

1.2 常用中药

中医学家多年来通过对多种药材进行研究与分析，发现许多中药材能抑制和减轻DDP使用产生的毒副作用，可以减轻患者痛苦，提高医疗效果［3］。

1.2.1 灵芝 灵芝是我国传统中药，现代医学研究发现灵芝所含有的灵芝多糖可以提高身体的免疫力、抑制癌症及提高机体耐缺氧等作用［4］。王黎等［5］将小鼠分为盐水组、顺铂组、灵芝多糖组、灵芝多糖+顺铂4组，用药后分别对血肌酐(Scr)，尿素氮(BUN)，超氧化物歧化酶(SOD)等进行检测，发现灵芝多糖+顺铂组小鼠的超氧化物岐化酶(SOD)活性升高，而灵芝多糖(Ganoderan)组，肾皮质和血清丙二醛(MDA)降低，通过研究表明，灵芝多糖可抑制DDP所致脂质过氧化反应和预防DDP肾毒性。同时他们也发现［6］，灵芝多糖对顺铂所致血液氧化应激情况也有抑制作用。颜艳等也通过小鼠实验发现［7］，DDP可增加小鼠对高岭土的摄取量和脑内Fos蛋白表达水平，而格拉司琼(granisetron)和灵芝多糖可减少小鼠对高岭土的摄取量并降低脑内Fos蛋白表达水平。刘研新等［8］运用小鼠对鹿角灵芝胶囊的功效进行研究，发现其能明显抑制小鼠肿瘤生长。因此灵芝多糖可有效抑制DDP引起的恶心呕吐。除了灵芝多糖外，灵芝所含有的灵芝酸也对癌症有一定的抑制作用。

1.2.2 黄芪 又名黄耆，具有补气固表、利水退肿、托毒排脓、生肌等功效。黄芪含皂甙、蔗糖、多糖、叶酸及硒、锌、铜等多种微量元素，有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用。此外黄芪含有的多种氨基酸是谷胱甘肽合成的前体产物，能降低DDP所产生的肾毒性。陆素琴［9］通过观察黄芪注射液对DDP所致肾毒性的防治作用，认为黄芪内含有多种化合物，可以保护肾的结构和功能不受损害，例如硒可以有效清除自由基，减轻脂质过氧化物对细胞膜的损害;谷氨酸与甘氨酸合成的谷胱甘肽，可以明显降低DDP所致的肾毒性。同时黄芪可促进一氧化氮合酶合成，使肾脏NO生成增加，尿液中NO含量提升，以及通过改变机体环核苷酸水平，抑制磷酸二酯酶，调节免疫细胞的免疫功能，促使人体细胞免疫趋向正常。

1.2.3 其他 除上述2种药物以外，姚林等［10］通过茶多酚对小鼠肾脏保护作用的研究，发现其能降低血中血尿素氮(BUN)、微量元素Cr的含量，增加SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性;刘文利等［11］通过对大蒜素注射液抗DDP不良反应的观察发现，大蒜素可以减轻患者呕吐等症状，使血中尿β2微球蛋白(β2-MG)和尿 N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(尿NAG)含量减少。这说明大蒜素注射液可以减轻DDP的胃肠副反应及肾毒性。

除了单种中药对DDP毒副作用有抑制作用外，许多中医学家发现多种中药复方对于DDP的毒副作用也有很大抑制疗效。如人参、黄芪、当归、白术、茯苓、何首乌和枸杞子等均可以明显减轻DDP对肾脏的危害，使得BUN在体内含量明显减少。同时现代医学还发现十全大补汤 (人参、肉桂、川芎、熟地黄、茯苓、白术、炙甘草、黄芪、当归、白芍药)具有增强免疫效果，能明显促进特异性免疫功能和非特异性免疫功能，有较强的抗肿瘤作用。

1.3 通过穴位抑制DDP毒副作用的研究

除了中药材对DDP所产生的毒副作用的研究外，许多中医学家对于中医的传统疗法——针灸也进行了深入的研究，发现针灸对于抑制DDP毒副作用也有很好的效果。

1.3.1 涌泉穴 涌泉穴是足少阴肾经的起始穴，属于心肾两经的相接点，又属五腧穴中的井穴。傅洁等［12］通过用电刺激涌泉穴的临床观察发现，运用涌泉穴刺激的实验组急性恶心呕吐等症状大大减轻，动脉灌注前电针刺激涌泉穴配合5-羟色胺(5-HT)预防恶心呕吐的疗效较好，毒副作用轻。

1.3.2 足三里穴 足三里穴是“足阳明胃经”的主要穴位之一，具有调理脾胃、通经活络、疏风化湿、扶正祛邪之功能。针灸刺激足三里穴，可使胃肠蠕动有力而规律，并能提高多种消化酶的活力，治疗脾胃疾病。赵鹤新［13］通过针刺加穴位注射的方法发现对足三里穴位注射，能将针刺穴位的刺激作用、渗透作用和药物作用结合在一起，取得更好的疗效。并且中脘穴针刺加足三里穴位注射胃复安对DDP化疗引起的恶心、呕吐有明显的缓解效果。

2 西医学在对DDP副作用医治的研究进展

2.1 DDP致病的西医学机理

DDP是1种广泛应用的抗癌药物，但是DDP属于细胞周期非特异性药物，无明确的靶向组织，不良反应也较多，主要表现为肾小管上皮细胞生化和细胞功能紊乱，包括抑制蛋白合成、氧化应激、线粒体失功、细胞骨架重构、细胞间黏附的变化以及小管上皮细胞的死亡。

2.2 西药抗DDP副作用的常用药物

2.2.1 还原型谷胱甘肽 谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽，具有抗氧化和螯合解毒2种重要作用，同时在淋巴细胞的繁殖中也发挥着有效作用。赵红［14］通过运用还原型谷胱甘肽预防DDP化疗引起的肝肾功能损伤的实验中发现，注射组化疗前后肾功能异常发生率大大降低，而对照组中几个重要的生化指标:谷草转氨酶、谷丙转氨酶、胆红素等异常升高，甚至达到正常人的十几倍，从而证实了还原型谷胱甘肽能增强肝细胞对氧自由基的耐受能力，有效地防治化疗药物对肝肾的损伤。Bohm等［15］通过对卵巢癌患者用DDP 90 mg/m2+250 mL生理盐水(NS)静脉清注射前，先用GSH 5 g+200 mL NS静脉滴注，发现无1例患者表现出肾毒性。

2.2.2 川芎嗪 川芎嗪为无色针状结晶，熔点80℃ ～82℃，沸点190℃;具有特殊异臭，有吸湿性，易升华;易溶于热水、石油醚，溶于氯仿、稀盐酸，微溶于乙醚，不溶于冷水;有抗血小板聚集、扩张动脉、改善微循环和脑血流的作用。韩明等［16］运用豚鼠设计实验，将鼠分为4组，分别注射生理盐水、DDP、川芎嗪及川芎嗪+DDP，结果发现注射川芎嗪+DDP组的豚鼠的耳蜗毛细胞的细胞核的形态基本正常;而注射DDP组的耳蜗毛细胞的细胞核染色质固缩、凝集并有空泡样变性，组织超微结构损伤明显，因此得出结论:川芎嗪对DDP所产生的耳毒性有较好的防护作用。

2.2.3 紫杉醇 紫杉醇提炼于红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮，是1种白色结晶体粉末，无臭，无味;不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂;可以促进细胞生长;能与DDP联用以减轻DDP所产生的毒副作用。黄卫等［17］通过对紫杉醇联合DDP进行化疗治疗晚期鼻咽癌的临床研究发现紫杉醇对DDP所产生的毒性有很好的防护作用，白细胞的下降发生率从88.09% 降到37%;血小板的下降率由14.29%降到 6%;恶心呕吐症状由95.23%降到40%;口腔炎从66.66%降到28%;脱发从45.20%降到19%;肢端麻痹由28.57%降至12%。

2.3 临床使用降低DDP毒副作用的方法

由于DDP的毒副作用与其使用剂量有很大关系，因此临床上通过实践发现了能最大限度减轻其毒副作用的使用方法——水化疗法。即在运用较大剂量(80～120 mg/m2)DDP时，必须同时进行水化和利尿，以减轻其在肾脏中的聚集。所谓水化疗法，就是指在大剂量DDP给药前先用生理盐水或葡萄糖液对DDP进行稀释，再静脉滴注。同时DDP给药前，还需要一次性给予20%甘露醇125 ml，DDP滴完后再用125 ml甘露醇，以达到利尿之目的。一般每日液体总量为3 000～4 000 ml，输液从DDP给药前6～12 h开始，持续至DDP滴完后6 h为止。同时为减轻毒副作用，用药期间让患者多饮水。

3 问题与展望

卫生部提供的数据表明，我国癌症从20世纪70年代以来，发病率一直呈上升趋势，目前我国每年癌症的发病数约为200万，死于癌症的人数超过140万。而DDP作为我国临床上最常用的1种广谱抗癌药物，却因为其所产生的副作用限制了其的使用，因此研究对其毒副作用的医治就具有重要的临床意义。现在对于DDP的研究已取得一定的进展，但仍然存在很多的问题需要注意:①在中药的研究上，虽然我国中医已开始对DDP毒副作用医治的研究，但是还缺乏完整的医疗理论体系，在理论的研究方面还没有取得大的突破，并且在研究水平上也没有深入到分子水平。中医上特有的针灸穴位对于人体的各种生理反应都有所运用，然而穴位的理论研究更是无人问津。相信随着社会的不断发展，科学技术的不断提升，对于中药的研究将会更加深入，中药对DDP毒副作用的理论研究也将可以更好地指导临床实践。②在西药的研究上，虽然对于DDP毒性机制研究已取得了较好的进展，但是真正应用于临床的大多都是单种药物，如:还原型谷胱甘肽、葡甲胺等，而这些药对于病症都有严格的适应性，而且远期疗效也比较差。因此应当加强多种药物的联合运用，同时通过其他的物理治疗，以提高对DDP毒副作用的抑制适应性和广泛性。③西药研究与中药研究相对独立，将两种研究相结合却比较少，今后应加强中西医的结合，以此达到取长补短，优势互补的效果，以提高药品疗效。

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