糖尿病肾病早期诊断及肾活检指征

陈 靖

在欧美国家，糖尿病肾病是导致终末期肾病(ESRD)的首位病因。在我国，随着生活水平的提高，糖尿病肾病也已跃居为第二位病因，仅次于肾小球肾炎。因此，糖尿病肾病的防治越来越受到广大医务工作者的关注。肾活检作为确诊肾脏疾病的“金方法”是否也可用于糖尿病肾病的早期诊断近年来有不少争议。笔者所在华山医院肾病科自二十世纪80年代末开始从事糖尿病肾病的基础和临床研究，积累了很多经验和体会。在此，笔者将结合病理生理学改变和临床特点，与大家分享本单位对于糖尿病肾病早期诊断和肾活检指征的认识。

糖尿病肾病早期诊断非常重要

糖尿病可由不同途径损害肾脏，累及肾脏所有结构，发生不同的病理改变，具有不同的临床意义。这些损害包括与代谢异常有关的肾小球硬化症、小动脉性肾硬化、与感染有关的肾盂肾炎、以及与缺血有关的肾乳头坏死，但只有肾小球硬化症与糖尿病有直接关系，称为“糖尿病肾病”(diabetic nephropathy)，其余均非糖尿病所特有，只是发病率比非糖尿病患者更高且病情更严重。为了便于普通民众和其他领域学者的理解以及与CKD分型的匹配，2007年新发布的 K/DOQI指南将“diabetic nephropathy”更名为“diabetic kidney disease(DKD)”，而“diabetic glomerulopathy”作为病理诊断名称继续沿用。

DKD属于糖尿病微血管合并症，根据病程和病理特点可分为以下五期:

Ⅰ期，肾小球高滤过和肾脏肥大期:无病理组织学改变，血糖控制后可部分缓解。

Ⅱ期，正常白蛋白尿期:肾小球滤过率(GFR)高出正常，病理表现为肾小球基膜增厚，系膜区基质增多。运动后尿白蛋白排出升高(＞20 μg/min)，休息后恢复正常。如能控制血糖，患者可以长期处于该期。

Ⅲ期，早期DKD期，又称“持续微量白蛋白尿期”:GFR降至正常，病理可出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变。尿白蛋白排出持续升高20～200 μg/min，常伴血压上升。严格降压、应用阻断RAS类药物可延缓进展。

Ⅳ期，临床DKD期:GFR下降，病理出现典型Kimmelstiel-Wilson(K-W)结节。持续大量白蛋白尿( ＞200 μg/min)或蛋白尿( ＞0.5 g/24h)，病情进行性发展，如不积极控制，GFR将平均每月下降1 ml/min。

Ⅴ期，终末期肾功能衰竭:GFR＜10 ml/min，尿蛋白量因肾小球硬化而减少，最后进入透析治疗。

由此可见，DKD早期不易发现，即使有异常也非特异性，难以确诊。当患者出现明显蛋白尿，大多可以确诊，但往往出现肾功能的快速减退，故依靠显性蛋白尿诊断DKD为时过晚。寻找可预测DKD进展的早期诊断指标非常重要，也是本领域面临的最大挑战之一。

微量白蛋白尿仍是诊断DKD并判断进展的主要临床指标

1型糖尿病患者通常在确诊后10～15年进入临床DKD期，但早在确诊后2～5年就可能出现微量白蛋白尿。而2型糖尿病患者有些在确诊当时就可能存在微量白蛋白尿。近20年来，国内外大量临床研究均证实无论1型还是2型糖尿病患者，有微量白蛋白尿者进展至临床DKD的比例显著高于正常白蛋白尿者，甚至处于正常白蛋白尿上限范围的患者也较低限范围者更易进展为DKD。若合并血压升高或肾功能减退，则进展更快，预后更差。但是，出现微量白蛋白尿是否就肯定进入临床DKD?有人对386例2型糖尿病伴微量白蛋白尿的患者随访12年，发现26%患者转为明显蛋白尿，39%患者维持微量白蛋白尿状态，35%患者转成无白蛋白尿;凡微量白蛋白尿转为正常者，无一例出现ESRD;微量白蛋白变成明显蛋白尿的，87%转变成ESRD。

我们在临床工作中也发现，凡出现微量白蛋白尿早期就诊的糖尿病患者，通过严格的降糖、降压、应用肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂(至少2倍降压剂量)等治疗，微量蛋白尿绝对值可以在随访期间逐步下降，很少出现明显蛋白尿。相反，如果微量蛋白尿持续增加，则发展为明显蛋白尿的机会显著升高。然而，遗憾的是多数糖尿病患者肾科就诊时已经出现大量蛋白尿及肾功能损害，错失了早期诊治的时机。

危险因素有助判断DKD发生和发展

世界卫生组织曾经对七个国家八个医疗中心的2 033例糖尿病患者随访15～23年，发现糖尿病类型和性别与DKD的发生无关，但糖尿病病程、血糖控制不佳、高血压是预测尿蛋白增加的主要危险因素，在有些中心吸烟、视网膜病变也与尿蛋白显著相关。另一项在75例儿童1型糖尿病患者中进行的研究发现，成年后(平均随访29年)12%患者出现临床DKD，20%持续微量白蛋白尿，而入选时尿白蛋白＞15 ml/(min·24h)是强烈预测因子，GFR的早期上升可预测蛋白尿的发生。但是，也有不少研究随访肾脏高灌注高滤过患者后发现白蛋白排泄率并无明显变化，提示单纯高灌注还不能作为确定肾脏病变发生的根据。因此，目前临床上根据糖尿病病程、生化检测、微量白蛋白尿以及有无视网膜病变、高血压等基本可以确诊绝大多数DKD并判断预后，很少通过肾活检确诊。

肾活检诊断DKD无太大优势

DKD典型的病理特点是肾小球基膜增厚，系膜基质增多，K-W结节形成，出入球小动脉透明样变性，微血管瘤形成。但在早期肾小球改变大多非特异性，很难作为诊断DKD的有力指标。临床上随访肾脏病理也证实这些改变与尿白蛋白排泄、高血压以及视网膜病变密切相关。因此，肾活检对临床已经明确的DKD在诊断上帮助不大，但是对于临床不确定的患者，如有糖尿病病史和微量白蛋白尿，但同时还有血尿、高血压、肾功能损害，临床无法判断DKD、慢性肾脏病(CKD)或者两者皆有时，肾活检具有很高的鉴别诊断价值。

1型糖尿病患者，出现下列情况建议肾活检:(1)出现蛋白尿晚于糖尿病确诊5年，肾脏急性起病，尿沉渣出现红细胞(尤其棘形红细胞)和细胞管型;(2)无糖尿病视网膜病变或神经病变，有其他系统性疾病表现，应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)2～3月GFR下降超过30%。

2型糖尿病患者，出现下列情况建议肾活检:(1)出现蛋白尿时难以确诊，肾脏急性起病，尿沉渣出现红细胞(尤其棘形红细胞)和细胞管型;(2)虽无糖尿病视网膜病变但不能除外肾脏病变，或有其他系统性疾病表现，应用ACEI/ARB 2～3月GFR下降超过30%。

总之，目前诊断DKD仍依据糖尿病病史、微量白蛋白尿等临床表现综合判断，尚难做到很早期的诊断，早期筛查和患者教育提高肾病防治意识非常关键。无必要盲目扩大肾活检指征，DKD患者多存在出血的危险因素，如高血压、肾功能减退、贫血等，因此肾活检应该有的放矢。