静脉用免疫球蛋白在系统性红斑狼疮治疗中的应用

李世军 综述 胡伟新 审校

免疫球蛋白主要成分为IgG，含有天然来源的多克隆抗体。静脉用免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulins，IVIg)现已广泛用于多种免疫缺陷病和自身免疫性疾病的治疗，包括免疫性血小板减少症、Guillain-Barré综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、多灶性运动神经病、重症肌无力、多发性硬化和川崎病等，且疗效颇佳［1］。近年来，IVIg也被用于系统性红斑狼疮(SLE)的治疗，并取得一定疗效。本文就IVIg的作用机制及在SLE患者中的应用进行综述，以期为临床治疗提供依据。

IVIg的成分

IVIg由大量健康献血者(3 000～10 000例)提供的混合血浆提取制备，提纯后的IgG采用葡萄糖、麦芽糖、氨基乙酸、蔗糖、甘露醇或白蛋白等作稳定剂。IVIg制剂含＞95%的IgG，≤2.5%的 IgA，极微量的IgM，以及可溶性CD4、CD8、人类白细胞抗原(HLA)分子和某些细胞因子［2］。IgG的亚型成分与正常人体血清基本一致，进入人体后半衰期为16～24d，与自身IgG半衰期相同。由于IgG制剂来自数千至上万人的血浆，因此含有多种针对多种外来抗原的抗体，因此，可作为体液免疫缺陷患者的替代治疗。

作用机制

尽管IVIg疗效肯定，但其确切的作用机制仍不清楚。最近研究认为，IVIg治疗对免疫系统的天然和获得性免疫效应细胞包括树突状细胞(DCs)，单核巨噬细胞，中性粒细胞，自然杀伤(NK)细胞，各种T细胞，尤其是调节性T细胞(Treg)及B细胞功能均有调节作用，从而重建机体的免疫平衡［3］(图1)。IVIg主要通过Fc受体介导免疫调节作用，抗炎作用，抗独特型抗体作用，及Treg功能等多个方面。SLE治疗中涉及到多种不同机制，它们共同作用，达到免疫调节的效果(表1)。

图1 静脉用免疫球蛋白(IVIg)的作用机制［3］

表1 静脉用免疫球蛋白的作用机制［1］

Fc受体 IgG分子上均具有特异的Fc受体，IgG分子的Fc段与巨噬细胞等细胞表面的 Fcγ受体(FcγR)结合，通过活化和抑制性信号途径调节炎症反应或免疫效应器官的功能［3］。活化和抑制性FcγR表达的比值不同决定了最后的免疫效应不同，FcγRⅡA和FcγRⅡC的大量表达可激活巨噬细胞的吞噬作用和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，而FcγRⅡB的大量表达意义与之相反，起抑制作用。IVIg可以上调FcγRⅡB的抑制作用，从而抑制巨噬细胞对免疫靶细胞的吞噬，阻止其介导的脱髓鞘作用，并能抑制和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。IVIg也可通过FcγRⅡB来抑制B细胞受体，中和B细胞活化因子(BAFF和APRIL)从而抑制自体反应性 B 细胞的扩增［4，5］。

抗炎作用 小剂量IVIg通过IgG分子的Fc段与特异性FcγR结合，从而激活补体，起到促炎作用［3］。而大剂量的IVIg则起到抗炎作用。抗炎作用主要通过以下几条途径:(1)结合补体活化片断C3b和 C4b，阻止其与靶细胞结合，从而阻断膜攻击复合物C5b-9及随后补体介导的细胞损伤［6］;(2)加速降解C3b为无活性的C3bi，防止包含C3b在内免疫复合物介导的炎症损伤［7］;(3)通过结合免疫复合物中游离抗原或抗体，IVIg可减少免疫复合物导致的炎症反应。研究也发现IVIg治疗可减少肾炎患者免疫复合物在肾组织中的沉积［8］。

拮抗和调控细胞因子的产生是IVIg抗炎的机制之一。IVIg可降低血中白细胞介素1(IL-1)水平，同时大幅提高血清中IL-1受体拮抗剂水平［3］。体外研究也发现培养的内皮细胞中加入IVIg，可抑制内皮细胞活化，从而减少黏附分子和细胞因子的产生［9］。另外，IVIg还可中和葡萄球菌毒素超抗原，阻止多克隆CD4淋巴细胞的活化和增殖［10］。

抗独特型抗体 正常人体血清中包含大量天然的低滴度自身抗体，这些自身抗体的抗原结合部位(Fαβ)被称为独特型，IgG中具有针对这种独特型的抗体-抗独特型抗体。由于IVIg制剂来自数千至上万人的血浆，因此含有大量的这种自身抗体以及抗独特型抗体。IVIg通过三种机制作用于自身抗体:抗独特型抗体能够结合并中和致病的自身抗体，包括抗VⅢ因子、ANCA、甲状腺球蛋白、DNA、神经节苷脂，血小板糖蛋Ⅱb/Ⅲa、乙酰胆碱等自身抗体［11，12］，从而阻止它们与自身抗原的反应，治疗抗体相关的自身免疫性疾病。IVIg的抗独特型抗体还可以结合到B细胞膜上的 IgM和IgG抗原决定簇上从而对B细胞产生负反馈而减少自身抗体生成。另外，IVIg还可结合B细胞表面受体并通过负性信号使骨髓B淋巴细胞总数下降，从而使自身抗体产生减少［13］。

T细胞 尽管临床证实IVIg可明显抑制T细胞的功能，但IVIg影响具体哪一类T细胞亚群并不清楚。动物实验发现，IVIg可选择性减少Th1细胞介导的抗原反应性T细胞产生的细胞因子IL-1和干扰素γ。体外研究证实，IVIg可抑制人类T细胞产生IL-2。最近的研究发现，IVIg能够促进人和鼠的FoxP3+阳性Treg的功能，可能诱导T细胞亚群的免疫耐受［14］。

临床应用

IVIg是治疗SLE有效的药物之一，临床实验证实大剂量IVIg可以成功治疗狼疮多种临床症状，包括自身免疫性溶血性贫血，纯红细胞再障，血小板减少症，全血细胞减少症，骨髓纤维化，肺炎，胸腔积液，心包炎，心肌炎，肾炎，脑炎，神经精神性狼疮，周围神经病，多发性神经根病和血管炎等(表2)［15］，其中在狼疮性肾炎(LN)中应用最为广泛［16］。免疫功能异常是导致SLE患者感染发病率和死亡率升高的一个主要原因。同时，免疫抑制治疗也是导致活动性SLE患者感染的另一重要原因，IVIg有益于治疗活动性和合并感染的SLE［17］。根据临床试验的结果，目前推荐大剂量IVIg治疗SLE，即一疗程总量2 g/kg，400 mg/(kg·d)，连续使用 5d，以尽量减少不良反应。一疗程结束，患者血清IgG水平可升高5倍，但72h后则下降50%，在3～4周后恢复至基础水平。因此，长期IVIg治疗(6～12月)可每4～6周重复一个疗程［18］。

表2 静脉用免疫球蛋白治疗系统性红斑狼疮不同临床表现的疗效

一项开放的研究中，采用激素联合大剂量IVIg(2 g/kg)治疗20例SLE患者(年龄21～53岁，平均病程6.2年，临床表现包括血小板减少症，大量蛋白尿，关节炎，发热，溶血性或再生障性贫血，神经及精神异常)，每月一个疗程，治疗1～8个疗程。结果显示，17例(85%)患者在IVIg治疗后其临床症状消失或有明显改善，15例(75%)患者泼尼松用量有明显下降。对其中9例(45%)患者治疗前后的系统性红斑狼疮活动指数(SLEDAI)进行了比较，SLEDAI由19±4.7降至4±2.9，提示治疗后SLE临床症状有明显改善［19］。IVIg还可以减少类固醇激素用量，有作者采用激素联合大剂量IVIg治疗11例SLE，每月1个疗程，共6月随后每2～3月一个疗程IVIg，平均每例患者泼尼松使用量下降了11.25 mg/d［20］。

尽管多数文献报告均使用大剂量IVIg治疗SLE，但也有一些证据显示小剂量IVIg治疗也有效。有作者回顾分析了62例采用小剂量IVIg(总量约0.5 g/kg)治疗SLE结果显示，多数患者治疗后临床症状改善，同时SLEDAI下降。而一些临床症状如血小板减少症，脱发和狼疮血管炎症状未得好转。因此，小剂量IVIg也可用来选择性治疗SLE，从而节约费用［21］。

血小板减少 IVIg可以迅速改善SLE引起的血小板减少，在一项研究中，7例病人采用IVIg治疗，5例患者血小板升高至少50%，其中4例患者疗效保持至少6个月［22］。而在另一项研究中，Arnal等［23］采用大剂量IVIg(2 g/kg)治疗了31例SLE相关的免疫性血小板减少症，65%患者血小板可迅速升高，但维持时间短暂。Ancona等［24］采用前瞻、随机、对照研究观察了77例免疫性血小板减少的儿童患者，一组采用大剂量IVIg治疗，另一组采用甲泼尼龙冲击治疗，在治疗后24h、48h及72h，IVIg组患儿血小板计数升高值明显高于甲泼尼龙组，而在治疗1周时，两组疗效相当。因此，考虑到疗效短暂，费用昂贵，多数研究推荐IVIg治疗仅限用于出现威胁生命的血小板减少、对激素治疗无效或急需手术的SLE患者。

狼疮性肾炎(LN) Monova等［25］在15年内采用激素联合IVIg治疗58例LN，12例患者达到完全缓解，27例达到部分缓解，伴有白细胞和血小板减少的患者，IVIg治疗后白细胞和血小板可迅速恢复正常，抗dsDNA抗体和ANA抗体滴度也有明显下降。在另一研究中［26］，9例对激素和免疫抑制剂治疗无效患者采用IVIg治疗，5例IV型LN患者中3例蛋白尿减少，血清肌酐下降，补体升高，重复肾活检示肾小球IgG沉积减少，而其余4例V型LN患者，仅可观察有部分疗效。Levy等［27］观察了7例对激素和环磷酰胺治疗无效的IV型或V型LN患者，采用大剂量IVIg，5例患者采用1个或2个疗程IVIg后，水肿减轻，蛋白尿减少，血浆白蛋白升高，肾病综合征状态明显改善，疗效可持续6个月。另2例患者接受了6个疗程IVIg，1例肾病综合征完全缓解，而另1例仅有一过性好转。

中枢神经系统狼疮 IVIg治疗SLE相关的急性中枢神经系统症状多见于个案报道。1例23岁患者有严重的抑郁、妄想，生活不能自理，而另1例有精神和情绪障碍的患者均对IVIg的治疗反应良好［19，28］。Winder等［29］报告 1 例狼疮性肺炎合并脑炎的患者，每4周进行1次IVIg治疗共20月，患者临床及实验室指标均达到缓解。Gibson报告［30］1例男性SLE患者因急性重症Guillain-Barré样周围神经病变，IVIg治疗后，临床症状短时间内迅速好转。尽管在狼疮相关神经系统病变中应用主要为个案报告，但IVIg广泛应用于炎症性神经系统疾病的治疗。一项大型临床实验共入组379例Guillain-Barré患者，其中121例行血浆置换，130例进行大剂量IVIg(2 g/kg)治疗，128例血浆置换后再行IVIg(2 g/kg)治疗。观察48周，结果发现，大剂量IVIg治疗与血浆置换的疗效相当，而血浆置换后再行IVIg治疗并不能再提高疗效［31］。

安全性及不良反应

IVIg是一种相对安全的药物，不良反应轻微。若患者无先天性IgA缺乏，无血栓形成倾向，无肾功能衰竭，无严重的心血管病，则应用IVIg非常安全，或仅有轻微不良反应［32］。大剂量IVIg治疗时约有36%患者可出现轻微和暂时的不良反应，最常见的有轻-中度头痛、乏力、寒战、肌痛、背痛、呼吸急促、胸闷、面部潮红、血压变化及心悸等。出现轻微不良反应并不是停用IVIg的指征，这些不良反应多为暂时性，通常发生在第一次输注30 min内，且与滴注速度过快有关。减慢输注速度或暂停输注，不良反应可减轻或缓解。在输注IVIg前30 min前给予小剂量激素(氢化可的松100～200 mg)或抗组胺药可预防或减轻不良反应［16］。IVIg单日剂量不宜超过40g，以减少不良反应发生。治疗首日，可采用半量(200 mg/kg)以减少不良反应。

严重的过敏反应发生于先天性IgA缺乏症患者。选择性IgA缺乏症很常见，其中约29%患者具有抗IgA抗体，IVIg中含有的少量IgA可与其发生反应，引起过敏反应，因此IgA缺乏症患者应避免使用IVIg。迟发的不良反应包括急性肾损伤，血栓形成，无菌性脑膜炎，中性粒细胞减少，自身免疫性溶血性贫血，假性低钠血症，皮肤过敏，有偏头痛患者可能出现严重和持续的头痛，偶可出现关节炎［32］。

急性肾功能不全是严重的不良反应，多发生在高龄、糖尿病和肾功能不全患者。多在输注IVIg后2～5d内发生，通常是在使用蔗糖作为稳定剂的IVIg后引起的渗透性肾小管损伤，病理可见近端肾小管肿胀，空泡变性。临床表现少尿性肾衰竭，部分患者需行透析治疗，但血清肌酐水平可在2周内恢复至治疗前水平。因此，在高龄、糖尿病、高血压、肾脏病史及脱水、高黏滞血症患者使用IVIg时要非常谨慎，需严密监测肾功能变化［32］。

输注血液制品有传播病毒的危险，包括HAV、HBV、HCV、HIV和人类疱疹病毒等。上世纪90年代有报告IVIg治疗引起HCV感染，甚至局部流行，其原因与所使用IVIg在生产过程中对病毒过滤、灭活不够有关，但HIV的传染未见报告。为了预防输注IVIg引起疾病传播，各国献血中心制定了严格的献血员医学体检、生活史分析和病毒学检测标准，加强了IVIg生产过程中各个环节的质量控制。后者包括在IVIg生产过程中采用高水平的病毒分离和灭活手段来保证其产品安全可靠。

小结:迄今，IVIg治疗SLE的确切机制并未完全阐明，但并不影响其在SLE患者中的应用。IVIg并非治疗SLE的一线药物，在一些特殊情况下如出现狼疮中枢神经系统病变，严重的溶血性贫血或血小板减少，或同时合并重度感染，IVIg可作为首选药物。另外，IVIg也可用于传统激素和细胞毒药物治疗失败或有严重不良反应的患者，以及出现继发性免疫功能缺陷患者。但由于缺乏大样本的临床对照研究，IVIg治疗SLE的适应证、剂量和长期疗效仍待大规模的临床实验证实。

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