TCF7L2基因多态性与2型糖尿病发病关系的研究进展

杨可名 游娜

2型糖尿病(T2DM)是由环境和遗传因素共同作用而发生的多基因遗传病，具有明显的遗传倾向和显著的遗传异质性。近年来T2DM的发病率急速上升，预计到2030年全世界范围内的成年患者将达到3.6亿多。在遗传、肥胖、高血压、高血脂等T2DM发病的诸多危险因素中，遗传因素的作用最为突出。近年来由于全基因组关联研究(genome-wide association，GWA)的发展，证实与T2DM相关联的易感基因已达20种。其中，转录因子7类似物 2(transcription factor 7-like 2，TCF7L2)被证明是迄今发现的与T2DM关联性最强的易感基因，在白种人群中将近1/5的T2DM患者存在TCF7L2基因变异［1］。本文就TCF7L2基因与T2DM的关系作一综述。

1 TCF7L2基因

1.1 TCF7L2基因的分布与结构 人类TCF7L2基因位于染色体10q25.3，在人体内广泛表达，包括成熟的胰岛B细胞、心肌细胞、胎盘、肺、脑、肝、肾、脂肪组织以及肠道等［2］。它由17个外显子组成，其中5个可选择性表达，通过形成不同的基因剪接异构体，在羧基末端产生短、中、长的开放阅读框从而转录出含有不同长度羧基末端的TCF7L2产物亚型。

1.2 TCF7L2基因的功能与Wnt信号通路 TCF7L2的表达产物T细胞转录因子-4(TCF-4)是T细胞因子/淋巴细胞增强子结合因子(TCF/LEF)之一，作为 beta-catenin(beta连环蛋白)的核受体参与经典的Wnt信号转导通路。当Wnt信号没有被激活时，beta-catenin被糖原合酶激酶3(GSK-3)磷酸化，细胞核中的HMG盒的TCF蛋白是以转录抑制因子形式存在的，这样Wnt的靶基因就不能够表达;当配体Wnt蛋白和细胞表面受体结合时，GSK3B对beta-catenin的磷酸化就被阻止，这时TCF就变成了转录激活物，beta-catenin与核受体TCF-4结合成复合体，进而调节与细胞分裂周期相关基因的表达，目前认为该信号途径与细胞增殖、迁移、正常胚胎的发生有关，并且还参与了肌肉组织和脂肪组织的形成。

TCF7L2基因即通过以上途径间接参与Wnt通路从而发挥调节细胞增殖分化、胚胎发育等作用，并可能对胰岛的发育和再生有直接作用［3］。其变异与多种肿瘤尤其是结肠癌、直肠癌的发展相关联［4］。近年发现 TCF7L2可通过 Wnt信号通路调节肠道内分泌细胞的胰高血糖素原基因表达［5］，促进胰高糖素样肽1(glucagon-like peptide-l，GLP-1)在小肠内的表达和分泌，参与调节血浆葡萄糖稳态。

2 TCF7L2多态性和T2DM的关系

2006 年 Grant等［3］研究发现 TCF7L2基因3号内含子的一个微卫星DGl0S478与T2DM有高度相关性，并发现与之有显著连锁不平衡关系的5个单核苷酸多态性 (SNPs)——rsl2255372，rs7903146，rs7901695，rsl1196205和 rs7895340均与T2DM相关，尤其是 rsl2255372和rs7903146，此二者危险等位基因都是T。随后其在美国和丹麦白种人群大样本的病例对照研究中也得到了类似的结果(OR=1.56)。TCF7L2显示的与 T2DM强烈的相关性引起了世界各地学者们的广泛关注。近年来在世界范围内开展了大量多种族验证性研究［2，6-10］。上述研究也提示TCF7L2与2型糖尿病相关的精细位点可能存在种群的差别。

3 TCF7L2基因变异引起T2DM的可能机制

T2DM发病机制中的两个要点是胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，TCF7L2究竟通过何种机制来影响T2DM的发病一直是研究的热点，目前认为可能通过以下几种途径。

3.1 胰岛素分泌减少 目前多数研究结果显示TCF7L2变异与胰岛素分泌降低相关，例如在2006年的糖尿病预防计划(DPP)中，Florez等［11］对空腹血糖受损(IFG)或糖耐量受损(IGT)患者进行静脉葡萄糖耐量试验，发现rs7903146的T等位基因携带者的I相胰岛素分泌水平明显降低。具体可能机制如下。

3.1.1 TCF7L2表达和胰岛B细胞功能的关系:研究表明［6，12］，TCF7L2 对于维持B细胞生存以及葡萄糖刺激的胰岛素分泌是必需的，TCF7L2基因变异可能通过影响肠胰岛素调控轴和(或)胰岛本身直接引起B细胞胰岛素分泌不足而导致糖尿病的发生。然而研究发现不论是从ZDF大鼠还是从携带TCF7L2 T等位基因的T2DM患者身上分离的胰岛中，TCF7L2的 mRNA均升高，这与 TCF7L2表达下降致胰岛素分泌不足的结果相斥。鉴于此，Shu等［13］进一步研究证实在患者离体的胰岛中，mRNA水平升高，TCF7L2蛋白表达下降，并认为mRNA的升高或许是TCF7L2蛋白表达不足而致B细胞功能缺陷的代偿表现，即提出了“转录后调节”的观点。T2DM的基因治疗可以从提高有活性的TCF7L2表达入手，进一步研究十分关键。

那么，TCF7L2基因变异影响B细胞功能的具体机制是什么呢?Silva等［14］的研究结果可以提供一些解释，即认为TCF7L2可调控与B细胞激素合成与分泌功能有关的若干基因的表达，其中包括调节浆膜上胰岛素颗粒融合和出胞运动的基因，缺少了有活性的TCF7L2的组织中分泌颗粒运动加快但囊泡融合受限，进而导致胰岛素释放不足。

3.1.2 TCF7L2基因变异通过阻断Wnt信号通路抑制 GLP-1作用:如前所述，Wnt信号通路可以通过TCF7L2核受体途径促进小肠内分泌细胞L细胞生长和分泌GLP-1，GLP-1由胰高糖素原基因编码，通过刺激胰岛素的分泌和生物合成，抑制胰高血糖素的释放和胃排空以及增加外周胰岛素敏感性和机体饱胀感来降低血糖。TCF7L2变异不仅通过减少GLP-1生成来影响胰岛素分泌［15］，还通过下调GLP-1R/GIP-R来阻断Wnt通路，最终导致影响B细胞功能缺陷，胰岛素分泌不足［16］。

3.1.3 前胰岛素加工障碍:Loos等［17］研究发现在rs7903146位点，携带TT基因型者血清完整的前胰岛素浓度比CT型携带者高15%，而CT型完整的前胰岛素浓度又比CC型高9%，提示TCF7L2基因变异导致胰岛素水平下降可能与B细胞对前胰岛素加工效率降低有关，即增加的前胰岛素不能转化为胰岛素被利用，前胰岛素的显著增加可以理解为机体对前胰岛素加工障碍的代偿反应。激素原转换酶l，2(PC-1，PC-2)和羧肽酶 E(CPE)是前胰岛素加工为成胰岛素的主要蛋白，而PC-1/PC-2有保守的TCF结合位点，因此TCF7L2变异可能通过调节这些基因的转录而影响前胰岛素向胰岛素的转换。

3.2 胰岛素抵抗 对于TCF7L2与胰岛素抵抗的关系，目前结论尚不一致。Damcott等［18］认为 TCF7L2 变异可通过改变C/EBPA(CCATT/enhancer binding protein alpha)和PPAR-r扰乱脂肪的形成和脂肪细胞的功能，导致三酰甘油在外周组织(如肝脏和肌肉)沉积，从而产生胰岛素抵抗。Liu等［19］在对台湾青少年人群的研究中亦发现TCF7L2风险等位基因携带者对胰岛素的敏感性下降。然而，目前多数研究显示TCF7L2与胰岛素抵抗没有关联［6，11，15-16］。对于 TCF7L2 风险位点携带者体内肝胰岛素敏感性下降的报道，实际情况可能与体内低胰岛素水平和(或)TCF7L2对体内葡萄糖生成直接或间接的影响有关［16］。

3.3 TCF7L2与体质量指数(BMI)关系

关于TCF7L2是否会影响BMI，目前的结论尚不一致。Florez等［13］的研究结果显示风险等位基因携带者BMI相对较低，腰围也在基线水平。这与法国Cauchi等［2］的研究结果一致。Cauchi等［20］在另一项研究中还发现非肥胖型T2DM组中，T等位基因与T2DM的关联更强。然而亦有研究认为 TCF7L2与 BMI的关联不大［21］。

4 展望

4.1 TCF7L2多态性对于T2DM风险的预测价值 我国是糖尿病大国，做好糖尿病的一级预防十分关键。Lyssenko等［6］通过22年随访发现3种基因的变异体可预示2型糖尿病的发生，其中意义最大的是TCF7L2两种变异体rs12255372和rs7903146的T等位基因，这提示可以把TCF7L2常见变异位点作为筛选指标，对社区人群进行普查，然而想要在一定程度上提高遗传信息对于预测和诊断T2DM的精确性，应该对多个T2DM易感基因的多态性位点进行联合检测。

4.2 TCF7L2多态性与T2DM的治疗与干预 根据上述TCF7L2参与T2DM发病可能的机制，通过药理学的方法来提高肠促胰岛素的水平、输入外源性GLP-1、上调GLP-1R/GIP-R敏感性，提高有活性的TCF7L2的表达水平，促进前胰岛素的转换等途径都可成为TCF7L2风险位点携带者T2DM治疗的发展方向，这还有赖于进一步的分子研究和大量的临床试验。

此外，DPP研究组发现 TCF7L2上rsl2255372位点TT基因型在安慰剂组患T2DM的风险(OR=1.81)要明显高于生活方式干预组(OR=1.24)［19］，说明膳食干预(减少全脂和饱和脂肪酸摄入并增加纤维摄入)和加强运动可以修饰遗传因素对T2DM的影响。因此，基础与临床工作者们要进一步深入研究TCF7L2在T2DM发展中所起的作用及相关机制，不断积累分子研究基础，改善临床干预方法，并寻找靶向性更强的治疗方法。

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