生物技术药物发展现状与展望

詹正嵩，羡秋盛，朴淳一，魏永堂，张晓燕，李跃群，李 毅

在科学技术发展的不同阶段，从不同的学科角度出发，生物技术药物的界定有一些变化。在现阶段，生物技术药物是指利用以重组DNA技术为核心的生物技术，以生物体为原料生产的用于诊断、预防及治疗的药物。现将其有关问题介绍如下。

1 发展现状[1-3]

1973 年，美国科学家Stanley Cohen和Herbert Boyer发明了重组DNA技术。这一技术的发明，使人们可以利用限制性内切酶对不同生物的基因在体外进行切割，并利用连接酶将之拼接到合适的载体上，形成遗传物质新的组合，并将其转入到微生物或动植物细胞内进行复制或表达。利用重组DNA技术，可以生产出一些自然界中不存在的蛋白质，或是大量生产一些原来产量很低的蛋白质。这样，人类摆脱只能利用自然存在的生物体遗传性状的局面，进入了基因工程时代。生物技术药物不仅为生物资源的充分利用和开发提供了新的手段，而且也提高了生物制品的安全性。例如，利用基因工程生产的白蛋白、凝血因子、乙型肝炎疫苗等限制了经血液传播疾病的扩散。

1976 年，世界上第一家应用重组DNA技术开发新药的Genetech公司建立，开创了生物技术制药的纪元。1982年，美国批准重组胰岛素上市。这是生物技术制药的里程碑。在这一方面是美国生物技术药物企业本身在新药研发、经营诸多方面的优异表现，另一方面归功于政府生物技术医药产业政策，即政府医药产业布局上偏重于生物技术药物产业发展，在产业战略规划、构建组织、制定法规、资金支持、建立产业园、人才培养等方面，给予扶持政策，为生物技术药物公司营造良好政策环境，推进生物技术药物产业的发展。生物技术药物研发得到了迅速发展。干扰素、白细胞介素、集落刺激因子（G－CSF）、人生长激素、促红细胞生成素（EPO）等相继问世。

世界范围内，生物技术药物的发展水平并不均衡。美国的生物技术发展水平世界领先，因而其生物技术药物数目及产业化规模也居世界首位。截止2009年底，经美国FDA批准上市的生物技术药物有163种。其中1/2以上的药物是在过去的7年中上市的。日本、欧盟等批准上市生物技术药物100余种。估计全球有超过4亿的人口使用过生物技术药物。这些生物技术药中包括治疗白血病、充血性心力衰竭、风湿性关节炎以及甲型和乙型肝炎的联合疫苗等。另外，还有750多种药物处于临床研究阶段 （其中抗体药物60多种）。这一数目大约占世界各国所有处于临床研究生物技术药物数目的1/3。此外，美国研发用于治疗老年性黄斑病、糖尿病性黄斑水肿、呼吸道合胞病毒感染、乙肝、艾滋病、实体瘤等的小干扰核酸药物就有10多种，且都处于Ⅰ～Ⅲ期临床试验研究阶段（相关的药物产品在我国尚处于实验室探索性研发阶段）。另外，美国还有900多种生物技术药物处于实验室研究阶段。200多个生物技术药物产品处于最后批准阶段（Ⅲ期临床即将完成和FDA评估），约80个生物技术药物产品即将上市。

在资本市场方面，生物技术制药公司表现并不十分理想。这使得一些大型化学制药公司开始收购一些生物技术公司，而不是像过去那样收购专利或技术。例如Merch公司出资5.4亿美元收购了Rosetta公司。Amgen公司以160亿美元的价格收购了另一家生物技术制药公司Immunes，从而使得这两家最大的生物技术公司合并，形成生物技术制药企业的巨头。有人认为这标志着生物技术工业走向成熟。但实际上，生物技术制药企业依然脆弱，这次全球性的金融风暴，对生物技术制药企业影响甚大。据笔者2010年初对所收录的生物技术制药公司重新复核中，发现约有十分之一的公司或被收购成为大型生物技术公司的子公司，或者干脆倒闭了。传统的制药业巨头仍有可能收购哪怕是合并后的Amgen以及Immunes公司。预计在未来的一段时间里，传统的制药公司将通过研发，收购技术、专利及至整个生物技术公司而进一步向生物技术制药领域发展。一些生物技术制药企业为了寻求规模，克服面临的一些困难也会寻求兼并某些生物技术公司。

20世纪80年代，我国开始生物技术药物研究，至1989年，我国自行研制采用中国健康人血白细胞来源的干扰素基因克隆表达IRN－aIb成功，1993年上市。生物技术制药行业开始不断发展，国内约有300家生物技术药物研发机构，约150家生物技术药物生产企业，其中已申报生物技术药在有关部门登记立项的约70家，将30多种生物技术药物推上药市销售。

生物技术药物由于在临床治疗上的重要地位和销售额调整增长，正在形成化学药、中药、生物药三者鼎足而立的格局。

2008 年我国生物制药业产值达到866.7亿元，同比增长25.5%，占同年全国GDP的2.86%。但与全球生物技术药物占全球药品市场10%相比，我国生物技术药物、血液制品、生化药物和诊断试剂4者总共才占8.24%。一个最大的生物技术药物公司年销售额仅约5 500万美元，还不足Amgen公司的0.4%。迄今为止，SFDA批准的生物技术药物有疫苗：基因工程疫苗；细胞因子：干扰素（α1b，α2b，α2a，γ），白细胞介素2（－125Alaline，-ser），G－集落刺激因子，GM－集落刺激因子，人、牛碱性成纤维细胞生长因子，重组人表皮生长因子，肿瘤坏死因子，重组人血小板生成素－α，红细胞生成素，重组人血管内皮抑制素，白细胞介素－11；激素：重组人胰岛素，重组甘精胰岛素注射液，重组赖脯胰岛素注射液，重组人生长激素注射液；酶：链激酶，葡激酶，重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物；单抗：碘131美妥昔单抗，重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体；融合蛋白：重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白；多肽：重组人脑利肽；治疗基因：重组人5型腺病毒注射液 （安柯瑞），重组人p53腺病毒抗癌注射液（今又生）。

可以说没有自主知识产权的产品是我国生物技术制药业发展的瓶颈。1993年以前，我国专利法不保护化合物，对外国专利药品的仿制不受任何限制。1992年，中美两国达成了短程产权谅解备忘录，自1993-01-01起，我国开始实施《药品行政保护条例》。该条例对符合规定的外国专利药物实施行政保护。受到保护的外国专利药物，不允许他人在未经授权的情况下进行生产和销售。但国内企业可以在该药物获得行政保护之前抢先仿制并申报新药。随着中国加入世界贸易组织，对知识产权的保护将更加严格。根据有关条款的规定，按照国际惯例，在专利保护期内仿制药品，开发方有权索要4～10亿美元的赔偿金。若要买断一个专利新药的生产许可证则需付出500～600万美元。这可能是任何一家国内生物技术制药企业所不能承受的。可以预见，在未来相当长时间内，生物技术制药的新药市场份额的绝大部分将为外国的专利药所占据。要从根本上解决问题，只有加大研发投入，提高创新能力，提高核心竞争能力，力争获得具有自主知识产权的产品。当然，考虑到目前国内制药企业的现状，走模仿性创新或许可行。如果一味等待专利失效，恐怕早晚要有灭顶之灾。

经过科技人员的科技攻关，现代分析技术在生物制品研究开发中得到进一步扩大应用，采用了体外方法代替动物实验用于生物制品活性/效价测定，采用灵敏度更高的病毒灭活验证方法等。

生物制品安全性保障得到进一步加强，严格控制了生物制品生产过程中抗生素的使用，对添加防腐剂进行了限制，并加强对残留溶剂、杂质、内霉素残留等控制要求。

近些年来，我国生物技术药物研究开发又有新的进展，有一大批产品已进入临床试验。以下是SFDA批准处于临床试验研究的生物技术药物。

一、单克隆抗体。重组人－鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液、抗人T淋巴细胞单克隆抗体、注射用重组抗CD11a人源化单克隆抗体、重组人CD22单克隆抗体注射液、注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体、注射用重组人CTLA4－抗体融合蛋白、重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液、注射用重组抗CD25人鼠嵌合单克隆抗体、注射用重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液、注射用重组抗IgE人源化单克隆抗体、抗人T淋巴细胞单克隆抗体、注射用鼠抗人T淋巴细胞CD25抗原单克隆抗体、碘131肿瘤细胞人鼠嵌合单克隆抗体注射液、注射用鼠抗人T淋巴细胞CD表面抗原单克隆抗体、人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体h-R3注射液、重组人血管内皮生长因子受体－抗体融合蛋白注射液 （玻璃体注射）、重组抗CD3人源化单克隆抗体注射液、注射用重组抗TNF－α人鼠嵌合单克隆抗体。

二、融合蛋白。重组人肿瘤坏死因子受体－FC融合蛋白、冻干注射用重组抗肿瘤融合蛋白、注射用重组人CT－LA4－抗体融合蛋白、注射用重组人LFA3－抗体融合蛋白、重组人血清白蛋白－干扰素α2b融合蛋白注射液、冻干重组人促黄体激素释放－绿脓杆菌外毒素A融合蛋白、注射用重组双功能水蛭素。

三、治疗体细胞。细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK细胞），与树突状细胞共培养的细胞因子诱导的杀伤细胞制剂，骨髓原始间充质干细胞，脐带血红系祖细胞注射液，自体外周血来源细胞因子诱导的杀伤细胞，间充质干细胞心梗注射液。

四、细胞因子。注射用重组人干细胞因子、冻干重组人角质细胞生长因子－2、1～9、丙氨酸10、天冬酰胺134重组人白细胞介素11、注射用新型重组人肿瘤坏死因子、重组人血小板源生长因子（rnPDGF－BB）凝胶剂、重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、重组人干扰素－β1b、重组人血管内皮抑制素、注射液重组人白介素－3、注射用重组人β－干扰素、重组人凋亡素二配体、注射用重组干扰素γ、注射用重组人干扰素ω、重组AAV－2/人凝血因子1X注射液、重组人新型复合α干扰素（122Arg）注射液、158val－重组人集成干扰素α注射液、重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体。

五、PEG化细胞因子。PEG化重组人粒细胞集落刺激因子注射液、PEG化重组人巨核细胞生长发育因子注射液。

六、腺病毒、质粒－基因重组药物。重组腺病毒－肝细胞生长因子注射液、重组质粒－肝细胞生长因子注射液、重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液、重组人白介素2腺病毒抗癌注射液、重组腺病毒－胸苷激酶基因制剂、溶瘤性重组腺病毒注射液、重组人内皮抑制素腺病毒注射液、重组腺病毒－胸苷激酶基因制剂。

七、激素、酶、蛋白、多肽、疫苗制剂。重组人甲状旁腺素（1～34）、冻干重组人胰岛素原C肽、重组人组表位肽12注射液、重组人心钠肽（rhANP）、重组人脑钠素、注射用重组人胸腺素α1、重组水蛭素、注射用重组水蛭素－2型、注射用重组假丝酵母尿酸氧化酶、自体肝癌细胞及脾B淋巴细胞融合疫苗、注射用重组病毒巨噬细胞炎性蛋白（rMIP）、口服重组幽门螺杆菌疫苗、重组人胰岛高糖素类多肽－1（7～36）、重组人白细胞介素－1受体拮抗剂、注射用重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体（rhTNK-tPA）、重组人MNV－骨形态发生蛋白－2、静脉注射用重组天花粉蛋白实变体。

进入21世纪以来，随着科学技术的不断发展，生物药物品种，尤其是生物技术药物产品的逐年增多，中国药典收载的生物药物品种亦相应增多。

笔者在英文版 《国际中药和生物技术企业研发信息大全》一书中，按企业应有擅长研发领域、上市产品或在研产品为录用标准，收集世界5大洲、50个国家和地区的3 000个公司，其中生物技术制药公司及其相关公司2 900余家，美国又占其中1 700家，内约700家从事DNA及其相关产品研发和生产。美国的每个州都有生物技术制药公司，其中加利福尼亚、马萨诸赛、新泽西和宾夕法尼亚4个州生物技术制药公司最多。美国政府多项政策和措施是其生物技术药物产业在全球独具竞争优势的保证。

2 展 望[4-9]

随着改构点突变技术、DNA改组技术、融合蛋白技术、定向进化技术、基因插入及基因打靶等技术的研发与应用，使生物技术药物研发已进入蛋白质工程药物新时期，新品种如改构胰岛素、改构CPA、改构血液因子等迅速增加。

治疗性抗体是目前和今后最多的一类生物技术药物，已上市近30种治疗性抗体用于治疗肿瘤，类风湿关节炎和Crohn病、抗器官移植排斥、防治病毒感染、抗血小板凝聚等诸多方面表现出非常理想的疗效。人源化抗体和人源性抗体是治疗性抗体今后重要发展方向。

SARS疫苗、禽流感疫苗、艾滋病疫苗、肿瘤疫苗等的研发是目前与今后的主攻方向。

应用蛋白质工程技术和PEG化技术改造蛋白质治疗药物性能，开发PEG化生物技术药物，如PEG化生长激素，用于治疗肢端肥大症。

组织工程产品（如组织工程软骨Criticel，组织工程皮肤Apligraf，Dermagraft）成为非常热门的研究领域，在美、德、法、英、意、荷等国已有多种产品上市，更多的产品处于临床试验阶段。

开发方便、合理给药途经和新剂型，如埋植剂、缓释注射剂、非注射剂（呼吸道吸入、直肠给药，鼻腔、口腔或透皮给药物），是目前与今后生物技术药物新剂型研发的主攻方向。

我国生物技术药物研发也已开始进入自主创新时期，且以“新型生物技术药物与疫苗”为研发重点，用于新的适应证治疗与预防。我国的生物技术制药业的发展与世界生物技术药物的进步，并和美、日、欧盟国家生物技术药物制药业的铁三角发展密不可分，其发展面临着许多机遇。

一是生物技术产业为优先发展产业。从宏观政策上看，生物技术产业被国家确定为优先发展、重点支持的高新技术产业之一，其发展之快引人注目和值得深思。国家对于发展生物技术产业，出台了一系列政策。国务院新颁布了《促进生物产业加快发展若干政策》，将生物产业拓展成生物医药、生物化工等多个方面，提出把生物产业培育成我国高技术领域的支柱产业和国家战略性新兴产业。我国生物技术药物研发开始步入自主创新的时期，并以“开发新型生物技术药物和疫苗”作为主攻重点。

二是高收益有风险投资介入。虽然生物技术制药行业投资具有高投入、高风险、周期长的特点，可是一旦成功又有高收益。国内某些行业的资本开始更多的流入这一行业。定位于或重点定位于生物技术产业投资的风险投资公司以及投资银行、基金正在不断增加。一些上市公司也通过兼并、收购等方式介入生物技术制药业。大量的资本介入必将拉动生物技术制药业的发展。

三是产业化水平与国外同行相当。就我国中药制剂、化学药制剂和生物技术药制剂三者的创新研究而言，生物技术药制剂最有希望赶上国外先进的研制水平。这是因为，我国生物技术制药产业化水平基本上与国外同行处在同一水平，只要各方面条件齐备，尤其是经费投入得以保证，研发水平将会很快赶上。为此，深入了解和掌握国外同行们的研究现状、实际水平与未来主攻方向，有针对性制定和修正自己研究计划与策略，确保研发能力与水平处于世界同行的先进水平。

四是生命科学以及生物技术的进展为生物技术制药业提供了坚实的基础、新的资源以及新的动力。1990年正式启动的国际人类基因组计划在2000年公布了人类基因组工作框架图，并且在2001年发表了对人类基因组初步分析的论文。这些里程碑式的工作标志着人们已经初步了解了关于自身生命的天书的部分奥秘。人类基因组计划使人们更加深入地了解到一些疾病的发生、发展的分子机制，为这些疾病的诊断、预防和治疗奠定了基础。同时，也为生物技术制药提供了新的靶点和新的原料。当然，这并不是说我们手中有了基因组的信息，明天我们就能开发出新药。但人类基因组计划的进展确实为新药的研发安装了推进器。在2001年由FDA批准上市的新药Gleevec虽然不是生物技术药物，但在研发过程中却应用了基因组提供的信息，作用机理非常明确。因而，仅用了2.5个月的时间就通过了FDA的审核。这也预示着基因组研究将大大加快药物的研发速度，缩短周期，节约资金。

五是人类基因组计划纵深发展，绘制人类基因组的完成图。分享人类的全部基因，研究全部的基因及其表达产物的功能，研究人类基因组的多态性，分析模式生物、病原微生物的基因组，促进蛋白质组学的研究……，这些研究都能使生物技术制药产业受益。另外，中国通过参与国际人类基因组计划已经建立了国际一流的基因组学研究平台、生物信息学研究平台。并且利用这一接近国际生命科学研究水平的契机建立了蛋白质组学研究平台、组合化学研究平台、药物筛选研究平台，使我国在生命科学基础及应用研究领域内缩短了与发达国家的差距。生物技术制药企业或是希望介入生物制药行业的企业，也应该充分利用这些研究成果，充分利用已经建立的技术平台，增强研发实力，提高创新水平。

六是地域资源优势。中国地域辽阔，纬度跨度大，气候多样，具有丰富的生物资源。中国传统中药也是祖先留给我们的宝贵财富。这些资源也为生物技术制药业提供了丰富的原料。当然，现有的技术手段对于多成分、多靶点的中药还是有些力不从心。不过有效成分主要是蛋白质的中药将有可能较早取得研发方面的突破。

[1]（中国）SFDA.最新药品注册法规及指导原则.北京：中国医药科技出版社，2010.

[2]中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典（2010年版）.北京：中国医药科技出版社，2010.

[3]Zhan zhengsong.International Complete Collection of R&D Informaion about Traditional Chenese Materia Medica and Biotechnology enterprises.Sinapore：World Scientific，2010.

[4]世界医药网：http://drug.icxo.com/htmlnews/2010.

[5]生物软件网资料库：http://www.bio-soft.net/doc/yeji-tml.

[6]世界医药市场概述：htttp://www.medboo.com.

[7]王友同.我国生物制药过去、现在和将来.药物生物技术，2010，17（1）：1－14.

[8]顾寅明，杨臻峥.2009年获美国FDA批准上市的药物.药学进展，2010，34（6）：288.

[9]平崎诚司.欧洲生物技术公司致力于基因治疗开发.生物产业技术，2010，18（4）：5.