抗菌药物合理使用策略简介

范金魁，石 磊

近年来对抗菌药物的合理使用已引起人们的重视，到目前采用各种策略，以及运用相关知识、建立各种法规、制度、使用原则等一系列措施加强抗菌药物合理使用，以防止或尽量减少细菌耐药性的发生，提高抗菌药物的合理使用率。

1 抗菌药物的治疗策略

1.1 降阶梯治疗策略 降阶梯治疗策略就是首先经验性应用广谱抗菌药物，已覆盖所有致病菌，然后根据细菌培养和临床疗效评价，采取降阶梯治疗方案（一般选用窄谱抗菌药物）。降阶梯治疗的核心是发挥碳青霉烯等抗菌活性强和抗菌谱广的特点和优势。在无法选择针对性强、有效的窄谱抗菌药时，利用这些抗生素抗菌谱广的特点，通过广覆盖几乎可以起到万无一失的抗菌作用和效果，但缺点是容易导致二重感染、菌群失调引发铜绿假单胞菌耐药等。该策略主要针对严重的、可能危及生命的感染，例如：医院获得性肺炎、重度社区获得性肺炎、严重继发性和自行性脑膜炎、自身性或获得性免疫功能缺陷者（肿瘤、血液病、HIV感染者、应用化疗放疗者、重要器官移植术后等），以减少危重患者病死率，减少耐药菌株的发生，降低医疗费用。适合作为严重感染的早期经验性治疗的抗生素主要有碳青霉烯类头孢菌素、第四代头孢菌素、强效的β-内酰胺类等β-内酰胺酶抑制剂的联合制剂。

1.2 短程治疗策略 短程治疗策略即尽可能缩短治疗疗程的策略，合适的短程治疗策略可降低细菌耐药率，《抗菌药物临床应用指导原则》指出：疗程因感染部位不同而异，一般用至体温正常、症状消失后72～96 h，特殊情况妥善处理。但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深度真菌病、结核病等需较长的治疗疗程方能彻底治愈，并防止复发。美国抗感染病协会（IDSA）专家推荐：肺炎链球菌肺炎的疗程为退热后3 d；金黄葡萄球菌、铜绿假单胞菌所致肺炎疗程应>2周；非典型病原体肺炎疗程也至少为2周。

1.3 抗菌药物替换策略 抗菌药物替换策略是指在先期管理条件下，在一个单位或一个地区有预见、有计划地在一段时间停止使用某种抗菌药物，并用具有相似疗效的药物替代，以期较长时间内保留或恢复原有抗菌药物的敏感性，减少耐药性产生的策略。细菌耐药机制复杂、多样，主要有：①产生药物灭活酶：如，β-内酰胺酶可使β-内酰胺类抗生素失效，氨基糖苷修饰酶可使氨基糖苷类抗生素失效，目前β-内酰胺酶中最重要的有超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、染色体异形酶（AmPC）和碳青霉烯水解酶（OXA）；②靶部位发生改变；③建立靶旁路系统：如细菌新建青霉素结合蛋白2′（PB2′）,使金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药；④代谢途径改变；⑤膜（壁）通透性降低；⑥膜泵外排：目前已有50个家族、20多种外排泵是四环素、氯霉素、喹诺酮等最常见的耐药原因，也是细菌产生MDR的主要原因。况且①、②、③、④向为专一性耐药，即对某一种或某一类抗生素耐药，目前已成功得到控制，后两项为非专一性耐药即广谱耐药性，较难以控制，另外细菌耐药性又有固有耐药性、获得耐药性、多重耐药性以及交叉耐药性等多样性，在了解了这些后，再根据本单位、本地区对其监测或试验结果选择适当药物替代，以达到降低或减少细菌耐药性的目的。

2 防止细菌耐药的策略

2.1 目前采用的策略 ①制定抗微生物应用指南，并强制实施；②明确各级医疗诊所、医院处方范围，明确各级医师处方权限；③根据临床药效学药动学特征制订方案，尽早就药敏试验选药；④原则上尽量选用窄谱抗菌药；⑤联合用药应有明确指征；⑥严格控制预防使用和非医疗的农、牧、林以及饲料使用抗生素；⑦采用限用策略；⑧大力倡导序贯疗法（SAT）和门诊患者肠外抗菌疗法（OPAT）；⑨加强监控、掌握致病菌变化以及耐药情况，及时反馈临床。

2.2 当前较为科学的方法

2.2.1 根据临床药动学（CPK）和药效学（PD）制订给药方案

首先了解临床药动学（CPK）和药效学（PD）。临床药动学是药动学概念和原则在临床的应用，为患者设计最佳个体化（optimize and individualized）给药方案，以求最佳疗效和最低毒性，包括 S、A、D、M、E过程；药效学是研究抗菌药物血药浓度和药理效应之间关系，此效应包括正负效应。

根据CPK/PD原理可将抗菌药物分为：时间依赖性和浓度依赖性。①时间依赖性的抗生素抗菌活性主要与其抗生素浓度大于细菌MIC时间长短有关，一段较长时间的药物暴露能够增加抗菌活性，增加抗生素浓度作用不大，即使浓度增加至大于MIC4倍左右时也不能明显增强抗菌作用，药效学中有关时间依赖性抗生素的作用指标是抗生素浓度大于MIC时间的百分比（简称T>MIC）；时间依赖性抗生素包括利奈唑胺、β-内酰胺类（例如青霉素、头孢菌素、单环类、和碳青霉烯类）以及糖肽类（例如万古霉素）；②浓度依赖性抗生素主要依靠高浓度药物作用于细菌，增加抗生素浓度可以提高药物杀菌能力以及病原菌清除速度，药效学指标包括药峰浓度与 MIC比值 （Cmax/MIC），或曲线下面积与 MIC比值（AUC/MIC），浓度依赖性抗生素有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、酮内酯类以及脂肽类。抗菌药物CPK/PD进展：抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC，PAE等为指导，然而上述参数虽然能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度是一个连续变化的状态，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。

关于CPK/PD参数的确定：①体外杀菌曲线：妥布霉素和环丙沙星随抗生素浓度的增加，杀菌活性增强，体现了浓度依赖性药物的特点；反之替卡西林在浓度超过4倍MIC时，抗菌活性不再随浓度增加而增加；亚胺培南对不同数量的铜绿假单胞菌的体外杀菌曲线，浓度在2倍MIC和10倍MIC时的疗效几乎一样；②动物体内模型：庆大霉素和替卡西林治疗中性粒细胞减少的铜绿假单胞菌感染大鼠股部模型，庆大霉素组不同给药间隔的疗效无差别，增大剂量疗效增强；替卡西林组给药间隔缩短，疗效增强；以头孢曲松治疗对头孢菌素耐药的肺炎球菌性脑膜炎感染，对给药后24 h的AUC0～24/MIC，Cmax/MIC，T＞MIC三个参数与杀菌率的相关性作多元线性回归分析，治疗的最初24 h内脑脊液中的T＞MIC与杀菌率线性相关，在最初24 h内，同样剂量2次/d给药与1次/d给药相比，前者的T＞MIC大于后者，杀菌率强于后者；24 h内2种给药方式对杀菌率的影响进一步证实了头孢曲松表现时间依赖性杀菌活性，T＞MIC是反映抗菌疗效的CPK/PD参数。Craig等对接受青霉素或头孢菌素治疗的肺炎链球菌感染的动物模型的文献进行总结，以病死率为治疗终点，当T＞MIC占给药间隔的20%或更少时，病死率为100%；相反，当T＞MIC占给药间隔40%～50%或更高时，杀菌疗效达到90%～100%。人体内CPK/PD试验：哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，1次/6 h给药方案对MIC值≤16 mg/ml的致病菌的T＞MIC可达44%；而哌拉西林/他唑巴坦3.375 g，1次/4 h给药方案对MIC值≤32mg/ml的致病菌的T＞MIC可达42%。

2.2.2 最新的制订给药方案 最新的制订给药方案是关闭或缩小突变选择窗（mutant selection window，MSW），最大限度地延长MSW。所谓MSW就是MPC与MIC之间的范围，即以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围称为突变选择窗。抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。防耐药突变浓度（mutant prevention concentration，MPC），是指抑制细菌耐药突变的最低浓度。细菌耐药突变的自然发生频率为10-7～10-8。MPC/MIC值越小，药物抑制菌株产生耐药变异的能力就越强。因此凡是MPC低、MSW窄的药物是最理想的抗菌药物或该药物在MSW以上的时间越长越好，如莫西沙星在MSW以上的时间长达24 h，吉诺沙星为12～14 h，加替沙星为6 h，左氧氟沙星只有3～4 h，从疗效和产生耐药菌判定莫西沙星更具优越性。MSW概念的提出，提供了一个限制耐药菌株选择性扩增的新思路，也给抗菌药物治疗和新药研发提出了新要求。为了限制耐药菌株的突变，临床使用抗菌药物时应是关闭或尽量缩小MSW，其方法一是缩短血浆药物MSW在中间的时间，就是使药物快速达到峰浓度而通过MSW，并使其余的治疗时间保持在MPC浓度以上，从而最大限度地缩短突变选择的时间。其二是减少MPC与MIC的差距。其三是采取联合用药，即当两种不同机制的药物并用时病原菌须同时发生两种耐药突变才能生长，造成MSW的关闭。抗菌药物合理使用任重道远，需要广大医务工作者抛开经济利益的驱动，严格执行职业道德，以人类健康利益为重，高度重视抗菌药物的合理使用。