急性肾损伤早期检测的进展

王继贵

(中南大学湘雅二医院，湖南 长沙 410011)

急性肾损伤 (AKI)以前称之为急性肾衰竭(ARF)。ARF是一个普通的术语，用于突然的和持续的肾功能下降，导致氮化物(尿素和肌酐)以及非氮废物潴留。直到最近，尚无ARF的明确定义，在2001年，急性透析质量创始(ADQI)工作小组发现在文献中有30多个ARF的定义被使用，其标准变动很大[1]，对诊断、治疗及学术交流带来很大的混乱，AKI一致定义的发展是一个紧要的问题，已建议用AKI术语代替ARF作为续发于损伤所致急性肾功能下降。

为了满足定义一致、AKI的早期检测及严重性分级的需要，ADQI小组[2]发展了一个RIFLE分类系统(Risk-Injury-Failure-Loss-End-stage kidney disease)即危险性-损伤-衰竭-丧失-终末期肾病(ESKD)，前三个代表严重性水平，后两个是后果标准。为了进一步地精练AKI的定义，创立了急性肾损伤网络(AKIN)，该网络提出了一个修订的RIFLE分类文本，即通常所说的AKIN标准[3]。Lopes等[4]报告。AKIN标准改善了检测AKI的敏感度。这里主要介绍AKI早期检测方面的进展。

1 对AKI的现代认识

在全世界，AKI的病原学是变动不定的。在发展中国家，AKI是年轻对象的一种疾病，急性肾小球肾炎、热带传染病(主要是疟疾和钩端螺旋体病)、环境剂以及蛇咬伤是发展中国家常见的原因[5]。在发达国家，AKI在年长的人中常见，且医院获得的原因占主要的，脓毒性休克是最普通的原因(占47.5%)、手术后AKI(34%)、心源性休克(27%)、低血容量(26%)和药物影响(19%)，在许多病例中涉及一个以上的因素[5]。

患AKI的病人导致住院时间延长、医疗费用增加及死亡率上升等后果。随着AKI的严重性增加，死亡率逐步上升。一项多中心[6]评价RIFLE标准显示：有危险因素者(R级)死亡率为17.9%，有损伤者(I级)为27.7%，有衰竭者(F级)为33.2%。

迄今为止，AKI的机制从病理生理学角度来看，可能是由于缺血、毒素或一个以上因素起部分伴随作用产生的脓毒病所致，认为肾血管和小管部份紊乱导致AKI时肾小球滤过率显著降低。血管事件包括严重的和持续的外髓质区段肾血管收缩和充血，肾血管收缩减少肾血流大约50%。小管事件包括小管阻塞、后渗漏。病理学上，小管细胞凋亡或小管细胞机能紊乱比小管坏死更常见。

2 急性肾损伤的早期检测

在最近几十年，藉助于一组生物标志物的帮助，如肌钙蛋白等，使急性冠脉综合征病人的临床后果得以改善。在AKI时，缺乏一组类似的生物标志物，在改善临床后果方面是一个主要的障碍。虽然血清肌酐水平传统的用来诊断AKI，在肾功能急性改变时，它是一个不敏感和不可靠的生物标志物，在肾功能丧失一半之前，血清肌酐水平不会增加。在慢性肾病(CKD)的病人中用于检测肾机能紊乱它还是有用的[7]。在发展较新的预防策略用于AKI时，缺乏一个早期的标志物已是一个最大的障碍[8]。最近，人类研究已确立在改善肾机能紊乱时，需要定时干预，迫切需要较新的生物标志物。任何细胞损伤通常都经历这种过程，即损伤通过诱导分子修饰开始，随后发展成细胞损害，细胞开始产生损伤标志物，随后发生临床综合征。假定生物钟(生物标志物的表达)总是先于临床钟，生物钟代表进展到临床综合征的一个较早阶段[9]。因此，检测生物标志物对于早期干预的机会可以提供更多的需要信息。新的AKI生物标志物在促进早期诊断、指导靶向干预及监测疾病进展和转归中可能是有用的[10]。AKI理想的生物标志物应满足下列要求：(1)廉价，非侵袭性试验；(2)在易得的样本(血清或尿)中容易检测，(3)能早期检测，对AKI高度敏感和特异；(4)测定迅速和可靠；(5)能够洞察病原学、危害的特性及持续时间；(6)除是功能标志物外，亦是损伤标志物；(7)能预测AKI的严重性和可逆性；(8)可帮助监测干预过程和反应；(9)不受其他生物变异的影响。

3 正在显现的AKI新的生物标志物

最近几年，AKI生物标志物的研究已成为一个热门课题，最近的报告已提出许多生物标志物用作AKI的早期检测。下面就几个有希望的生物标志物当前研究的结果作一个介绍。

3.1 胱抑素C 胱抑素C(Cystatin C,Cys C)是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由所有的有核细胞合成，并以相当恒定的速率释放入血液。它可通过肾小球自由滤过，由近曲小管完全重吸收，且不被分泌[11]。与血清肌酐不同，Cys C的水平不受性别、年龄、种族或肌肉质量的影响。Herget-Rosenthal等[12]报告在85例有高度危险发展成AKI的危急病人中，用血清Cys C检测AKI，比用血清肌酐与RIFLE分类检测AKI几乎早两天。Koyner等[13]报告在成人心胸手术的病人中，发现尿Cys C是一个很有希望的AKI早期生物标志物(手术后6h内)。郝建军报告[14]：血清胱抑素C是糖尿病功能损害的早期标志物，其检出率高于血清尿素和肌酐，对肾损伤早期诊断和治疗及疗效观察有重要价值。

3.2 白介素-18(Interleukin-18,IL-18)IL-18是一种炎症前细胞因子，在近曲小管中被诱导和裂解，AKI后尿中很容易测定。Parikh等[15]报告在成人呼吸窘迫综合征病人研究中，发现尿IL-18是AKI的一个早期诊断标志物，且是死亡率的一个独立预测指征。Parikh等在对经受心脏手术病人的另一项研究中[16]，发现在心肺分流(CPB)术后6h，尿IL-18水平增加，峰值在12h；而用肌酐标准，2d后病人才诊断有 AKI。

3.3 肾损伤分子-1(Kidney injurymolecule-1，KIM-1)KIM-1是一种跨膜蛋白质，在动物模型中发现近曲小管对缺血或中毒性AKI反应时，它显著过表达。在急性肾小管坏死病人的肾活检样本中，发现在近曲小管细胞中KIM-1高度表达。Vaidya等[17]报告在一项经受心脏手术的40例儿童研究中，发现在12h时，尿KIM-1水平显著增加，用于预测AKI、ROC曲线下面积(AUC)为0.83。Liangos等[18]在另一项研究中，发现尿KIM-1同尿N-乙酰β-(D)-氨基葡萄糖苷酶 (NAG)是AKI时肾替代疗法 (renal replacement therapy,RRT)和死亡率的一个预测指征。

3.4 中性粒细胞白明胶酶相关的脂钙蛋白(Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin,NGAL)在所有正在显露的AKI生物标志物中，NGAL是最有希望的[19]，它是脂钙蛋白家族中的一种蛋白质，由8个β-股178个氨基酸组成，分子量25kDa，形成一个β-园柱状封闭的萼，萼结合和运输低分子量物质。人体内NGAL主要以单体形式存在，少数以二聚体或三聚体形式出现。NGAL被中性粒细胞及其他上皮细胞表达，是一种结合铁载体(小的携带铁的分子)，可介导铁的运输[20]。

NGAL用于诊断AKI有很高的敏感度和特异性。Nickolas等[21]最近发表的一项研究显示：在急诊室635例病人中，单一次测定尿NGAL(uNGAL)，诊断AKI的敏感度为90%，特异性为99%。此外，uNGAL水平还可帮助区分AKI同肌酐升高的其他疾病(如肾前氮血症和慢性肾病)。Makris等[22]在危急多创伤病人的一项研究中，发现uNGAL是AKI的一个早期可靠的标志物。

NGAL除用于AKI的早期诊断外，还可用于危险性分层和预后。Dent等[23]在儿童心脏手术的一项研究中，发现术后2h血浆NGAL(pNGAL)水平能可靠地预测AKI持续时间及住院时间长短，而12h pNGAL水平可预测死亡率。Bennett等[24]研究了196例儿童经受CPB手术尿中NGAL的变化，发现99例病人(51%)发生了AKI，CPB术后2h内uNGAL水平增加了15倍，4和6h时增加了25倍；相反，用血清肌酐诊断AKI，在CPB后延误了2～3天。用2h uNGAL测定，用界值100ng/ml，ROC曲线下面积为0.95，敏感度为82%，特异性为90%。CPB后2h uNGAC水平同AKI严重性和持续时间、住院时间、透析需要及死亡率相关。在CPB后尿NGAL是AKI严重性的一个早期预测标志物。

综上所述，最近的研究已经提出许多生物标志物用于AKI的早期检测，所有生物标志物中，NGAL显示是最有希望的，有可能相当于急性冠脉综合征时的肌钙蛋白，它能同其他新的生物标志物 (如Cyc、KIM-1、IL-18)联合使用，在将来，它们可以代表“肾组”监测这些标志物的表达可以早期诊断AKI，对区分各种类型损伤可以有潜在的帮助，提供关于损伤持续时间、预测临床后果，帮助监测治疗反应。目前，这些生物标志物只在小型研究和特殊临床情况下使用，将来要在大量人群多个临床情况下进行研究，可以证实这些生物标志物的临床用途、推动临床诊断、治疗水平的提高。

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