原发性胆管细胞型肝癌诊治进展

袁红利

(陕西省扶风县人民医院 陕西 扶风 722200)

原发性胆管细胞型肝癌(cholangiocarcinoma，CC)是仅次于肝细胞性肝癌(hepatocellular－carcinoma，HCC)的第二大原发性肝癌，占肝脏原发恶性肿瘤的5% ～30%[1]。CC缺乏特异性影像学表现和血清学检查，导致CC术前诊断十分困难，诊断符合率低。根治性手术切除是胆管细胞癌最佳的治疗方法，但是许多患者一经诊断，病变已进入晚期，肿瘤常无法切除，根治性手术切除率仅为12%[2]，预后很差。近半个世纪以来，全球CC发病率有明显的上升趋势。美国的一项调查结果显示，从1976年到2000 年，发病率增加了 1 倍，为0.71/10 万[3]。

1 原发性胆管细胞型肝癌的病因

原发性胆管细胞型肝癌病因还不明确，目前的研究发现可能与下列因素关系密切:① 胆管结石。这在西方国家非常少见，而在亚洲相当普遍。在日本，有6% ～18%手术的CC患者同时发现有肝内胆管结石，在中国台湾则高达70%。我国一项调查显示，约1/3的CC患者合并胆管结石。② HBV/HCV感染。日本有学者对600例HCV患者随访0～18.5年，平均7.2年，CC的发病率为0.3%，高于当地普通人群的1000倍。我国的CC患者HBV的感染率高达48.4%，HCV仅为2.9%，提示在我国HBV是CC发生的主要原因。这是由于西方国家多为HCV感染，而我国则是主要是HBV感染[2]。③寄生虫感染，包括麝猫后睾吸虫和华支睾吸虫。麝猫后睾吸虫是CC的确定致病因素。麝猫后睾吸虫流行的国家(泰国、老挝等)CC的发生率高，泰国CC的发生率最高(87/10万)。华支睾吸虫感染主要流行于中国，朝鲜等地。④ 纤维性多囊肝、胆总管囊肿和卡罗利综合征(先天性肝内胆管扩张症)等。增生－发育不良－癌变这一顺序性变化在胆管致癌作用中很明显，被认为是CC的癌前病变或是临界病变。⑤原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。在PSC诊断后第1年内有37%的患者将发展成胆管癌，以后随时间的延长癌变的发生率增加。PSC合并溃疡性结肠炎是最确切的危险因素之一。⑥化学致癌物。暴露二氧化钍(早期使用的造影剂)与胆管癌的发生强烈相关，其危险性比普通人群增加300倍。⑦其他可能的病因还有酒精性肝病、非特异性肝硬化、糖尿病、炎症性肠病。上述致病因素均可导致胆管的慢性炎症，引起上皮细胞死亡、增殖进而发生肿瘤。

2 病理学分型

目前最普遍的是日本肝癌协会提出的分类方法，该方法对CC的大体外观、生物学行为、生长特征均做了描述，有助于放射学解释、临床优化治疗方案以及判断预后，被认为是目前最合理的分类方法。根据肉眼分类，CC可分为肿块型、胆管周围浸润型、胆管内型和肿块加胆管周围浸润型(混合型)。① 肿块型:病理大体观肿块型呈质硬灰白色，浸润性生长。由不同分化程度的管状结构形成导管及致密的纤维基质组成，边缘不规则，边界清楚无包膜，周围常有卫星结节。该型CC常见，多发生于外周小胆管，向外穿透血管壁后呈膨胀性生长形成结节状肿瘤，也可通过淋巴管侵犯Glisson鞘。生物学行为和HCC相似，易侵犯门静脉分支，发生肝内转移。黏液腺癌罕见，以胆管内分泌大量黏液为特点，也称胶样癌，产生黏液的CC相对预后较好。②胆管周围浸润型:大体观为灰白色硬化结节，呈伸长的、针状或树枝状，胆管壁不规则增厚，管腔部分狭窄甚至完全闭塞。多发生于较大的肝内胆管，沿胆管壁经门管区Glisson鞘的神经和神经周围间隙向肝门方向扩散，易侵犯周围肝组织，包绕大的血管，发生肝门淋巴结转移。③ 胆管内型:大体观为扩张胆管内乳头状或颗粒状肿瘤，有时很像瘤栓。该型较少见，多发生在近肝门的较大肝内胆管，易产生粘液，并可沿黏膜层形成多发肿瘤，预后相对较好。④ 混合型:肿块并胆管周围浸润型是最常见的混合类型，兼有肿块型和胆管周围浸润型的生长方式和形态特征，预后最差。组织学分类可分为腺癌(乳头状腺癌、黏液腺癌、透明细胞腺癌、印戒细胞癌)、腺鳞癌、鳞状细胞癌和小细胞癌，其中腺癌最常见，约占90%。根据肿瘤组织分化程度可分为高分化、中分化、低分化和未分化。CC主要以高分化和中分化为主，低分化较少，未分化罕见。肿块型以中低分化癌居多;胆管周围浸润型则大多为高分化癌，其内含有丰富的纤维组织，管内生长型大多为恶性程度较低的乳头状腺癌。

3 临床表现

原发性胆管细胞型肝癌缺乏特征性的临床表现，最常见的3大症状是腹痛、贫血和体重减轻，黄疸的发生率很低。肝脏代偿功能好的患者，即使疾病已经发展到晚期，也没有明显的症状，往往是在体检中意外发现肝脏病变。我们的20例CC患者中有40%为意外发现。肝功检查中ALT、AST对CC的诊断帮助不大，ALP、GGT升高可能反映了肿瘤造成的局部胆管引流障碍，对CC的诊断有很好的预示作用。CA19－9是目前最常用的检查CC的肿瘤标志物，高于129U/mL的敏感性和特异性明显提高，但在胆管炎，酒精性肝病和其他恶性肿瘤中也可以升高。CEA、CA125等多无特异性，阳性率低。有研究认为CK7、CKl9、CK20、EMA和CEA是胆管上皮来源的肿瘤的标志物[4]。

4 影像学检查

4.1 B超检查 B超检查很难定性，但可以发现病变及局部扩张的胆管，CC具有“蝴蝶征”(即回声不均的肿瘤团块与其周围扩张的左右胆管)的特征性表现。多普勒超声能探查到肿瘤的血供及淋巴结、肝动脉、门静脉受侵犯情况。肿瘤内部门静脉分支血流信号消失亦是CC的特征性声像改变。超声内镜和胆管内超声可清楚显示肿瘤和周围脏器的关系。还可在超声引导下行淋巴结穿刺活检，但此方法会导致肿瘤播散，不提倡使用。

4.2 CT平扫 CT平扫对CC的定性诊断帮助不大，但可以判断肿瘤是否侵犯门静脉及肝动脉，对分期、术前准备和血管周围浸润评估方面等很有帮助。螺旋CT可作为CC较好的检查方法，增强扫描有利于提高定性诊断的能力和检出率。CC最常见的增强模式是“延期强化”，这是因为肿瘤的外周由大量的癌细胞和少量纤维组织构成，而肿瘤的中心区主要由纤维组织构成，造影剂在纤维组织间质与血管之间弥散缓慢，而后从纤维间质经血管清除也慢，就出现了“延期强化”这一有诊断意义的征象。CT肝动脉造影以及CT肝动脉性门静脉造影是把CT动态扫描与血管造影技术相结合的检查，可提供有关门静脉、肝静脉受累以及肝内转移的更多信息。三维螺旋CT胆道造影诊断CC的准确性高于CT和超声，与ERCP相似，是一个有应用前途的诊断手段。

4.3 MRI MRI是最有效的影像学检查方法。在MRI上，CC的特征为T1加权像上低信号，T2加权像上高信号，在T2加权像上中央低信号表示肿瘤中央坏死，动态增强扫描早期表现为不全性边缘强化，晚期则表现为进行性同心性强化，这种现象在CC中最为常见。MRCP(磁共振胰胆管成像技术)更能提高对肿瘤周围轻度扩张胆管的显示率。肿瘤周围肝内胆管局部扩张是CC诊断的重要特征之一，肝脏被膜回缩的征象亦有一定的特征性。

4.4 PTC(经皮肝穿刺胆管造影)和ERCP(内镜逆行胆胰管造影) PTC和ERCP分别从胆管近端和远端显示肿瘤形态、部位及侵袭范围，主要用于管周浸润型和管内生长型的诊断，可直观显示胆管狭窄及管内充盈缺损情况。ERCP为有创检查，如果胆管有梗阻，容易发生梗阻上方胆管的感染。国外有ERCP下对胆汁取样，检查胆汁细胞学，联合组织学活检来诊断CC。PTC可行胆道引流，对肝门部阻塞病变的病因诊断也有帮助。

4.5 PET(正电子发射断层显像) PET上CC表现为高代谢灶，在显示肿瘤性质、淋巴结转移尤其是远处淋巴结转移等方面PET具有明显优势，可以避免不必要的开腹。虽然PET敏感性较高，但胆管有炎症时会有假阳性结果。

鉴于CC患者肝外胆管很少受累，不提倡使用复杂的检查如ERCP，MRCP等来评价。

5 鉴别诊断

胆管细胞型肝癌需与肝细胞肝癌(特别是存在胆管癌栓)、肝细胞－胆管细胞混合型肝癌以及肝门部胆管癌、肝转移癌、肝血管瘤、肝内脂肪浸润、慢性肝脓肿、肝局灶性结节性增生等疾病鉴别。CC最容易诊断为HCC，其次是肝血管瘤。Portolani等[5]发现，8.96%(6/67)的CC患者被误诊为肝血管瘤，其中 B超3例，CT 4例，MRI 2例。分析原因可能是早期的CC中，纤维组织含量较少，因而也可以出现“快进慢出”的与血管瘤类似的增强表现。CC的明确诊断有赖于组织学检查，但不提倡术前穿刺活检，因为活检组织量少，有时不能明确诊断，且可能引起针道种植转移、出血及胆漏等并发症。

6 治疗

6.1 手术治疗 CC往往不伴肝硬化，肝脏储备功能良好，目前可能治愈CC的唯一方法是根治性切除(R0切除)。故应积极手术，尽量达到R0切除。但CC症状隐袭，一经发现大多已是晚期，手术切除率极低。Jensen等[2]总结了3756例CC患者，发现接受手术的仅有446例患者(12%)。尽管切除率不高，但仍应争取，以提高长期生存率。不能手术的原因包括门静脉主干浸润，特别是对侧浸润;其次是腹腔干、腹膜后淋巴结转移或腹膜转移、肝内多发转移。

根治性手术方式包括左、右半肝切除，左、右三叶切除，尾状叶切除，肝叶楔形切除和肝段切除等。CC患者早期即可出现淋巴结转移和周边卫星灶，因此需行淋巴结清扫。肝十二指肠韧带淋巴结转移阳性率最高，肝右叶和左叶分别为100%(6/6)和93.7%(15/16)[6]，因此术中应仔细清扫。肝储备功能允许时，加做胆管切除、肝管空肠Roux－en－Y吻合术。肝左叶的CC要求切除小网膜并廓清胃小弯侧淋巴结，必要时清除腹主动脉旁肿大的淋巴结。对有黄疸的患者，如不能切除肿瘤可行姑息性手术，包括肝管－胆囊－十二指肠、空肠吻合、T管引流等，以减轻黄疸与胆管炎，延长生存期。切缘有肿瘤侵犯疗效明显降低，与保守治疗的结果相近。在拟行根治性切除病例，如残留肝脏体积较小，可先采用门静脉栓塞(portal vein embolization，PVE)诱导病侧肝脏萎缩，对侧肝脏增生，2～4周后行患侧肝叶切除，提高CC患者的整体疗效[7]。

6.2 肝移植治疗 CC因复发时间早，远期生存率低(3年约20.0%，5 年 5.0% ～15.0%)[8]，一般不适用于 CC 患者。

6.3 辅助治疗 以放疗或化疗为主，但CC对这两种治疗均不敏感。术后辅助治疗没有循证医学证据，并且临床试验结果也不推荐使用。CC经动脉化疗栓塞应用于几个小样本非对照试验显示，中位生存期为12到26个月，对生存期改善不明显。

6.4 靶向性药物治疗 Vandetanib(ZD6474)在体外实验中可以抑制CC血管内皮生长因子及表皮生长因子的信号转导，减少肿瘤组织中的血管生成，从而抑制肿瘤生长，在将来有望成为具有潜力的治疗CC的方法[9]。

7 预后

CC的预后很差，Jensen等[2]研究发现，病变局限和非局限的手术后平均总生存时间分别为44个月和8个月;术后5年生存率分别为42%和4%，无肝硬化CC患者即使行根治性切除，也有很高的复发率(46.7%)[9]，复发最常见部位为肝脏，少数也可见于肺、腹膜和骨。

CC相对少见，对CC的研究远不及HCC深入。目前还没有标准的手术、化疗、放疗以及其他有效的辅助治疗方案，临床诊断和治疗的经验需要进一步积累，大规模的前瞻性病例对照研究有助于CC诊断和治疗水平的提高。全面的基础医学研究有助于探索CC发病机制，确定敏感的肿瘤标志物，发现特异性的靶向药物，这些对提高CC的疗效尤为重要。

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