欣维宁对AMI合并糖尿病患者PCI术后MMP-9浓度的影响

陈 慧，赵利华

(吉林大学第一临床医院 心血管诊疗中心，吉林 长春 130021)

急性心肌梗死(AMI)是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一种严重类型;冠状动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成是AMI的主要发病诱因。研究证明[1]炎症反应诱发的冠状动脉斑块稳定性降低也是AMI发病的高危因素。目前糖尿病已被列为冠心病独立危险因素之一,而心脏大血管病变又是糖尿病患者的主要死亡原因。近年来一些研究发现造成斑块不稳定的原因之一是金属基质蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMPS)的高表达,其通过降解动脉硬化斑块纤维帽成分，破坏纤维帽稳定结构,促进斑块破裂及血栓形成导致AMI[2]。AMI治疗的关键在于尽早、充分、持续开通罪犯血管,恢复心肌细胞有效再灌注。但在行PCI术时球囊扩张术以及支架植入术的施术过程中对血管内皮损伤也可造成MMPS的高表达。由于众多因素对MMP-9浓度的变化的影响，那么急性心肌梗死合并糖尿病和非糖尿病基础的AMI患者在行PCI术后再给予盐酸替罗非班治疗后MMP-9浓度的变化能否作为判断预后的指标论述却不多见，在此我们尝试就其之间的关系进行论述。

1 血糖对AMI的影响

1.1 血糖增加炎性反应 血糖升高可导致急性心肌梗死时炎性标记物水平的增高，当机体处于应激状态时,血糖升高在AIM中产生的毒性作用源自于应激性高血糖诱导增强炎性反应。高血糖对心肌存在直接损害作用，高血糖使炎症反应加重，局部炎症细胞聚集、浸润加重，淋巴细胞被大量激活，自由基生成增多，损伤心肌细胞膜，其增强炎症反应。作为炎症因子的下游产物MMP-9,以往的研究结果[3]提示糖尿病患者与非糖尿病患者相比较动脉粥样斑块的稳定性明显降低，血中MMP-9水平较单纯动脉粥样硬化者升高明显。

1.2 血糖增高促进血栓形成 高血糖可导致凝血系统的改变，影响凝血过程的所有阶段，有数据显示高血糖可能是属于影响止血的因素之一，其也许会促进血栓形成，中和抗血栓形成因子降低动脉再通的可能性。另外急性高血糖可使纤维蛋白原的半衰期缩短，并增加纤维蛋白肤A的合成和凝血酶活性、增加凝血因子的合成和激活,促使纤溶减少和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的增加，促进血小板聚集导致凝血亢进，从而引起血栓的形成。

1.3 血糖浓度对内皮功能的影响 内皮损伤致内皮下基质和胶原纤维暴露从而促进凝血和血栓形成,同时内皮衍生的血管收缩和舒张因子失衡,从而诱发血管收缩和启动血管平滑肌细胞的增殖与迁移[4]。高血糖可导致血管内皮的功能受损,高血糖可以导致内皮依赖性血管舒张功能减退，所有这些由高血糖诱导的内皮损伤被认为可能是由于自由基产生增多所致。

2 金属基质蛋白酶

2.1 金属基质蛋白酶活性的调节 基质金属蛋白酶(MMPS)是一类分解细胞外基质(ECM)的蛋白酶类的总称，在中性pH下发挥作用；对ECM有广泛的降解作用，依靠Ca2+维持其稳定性。活性部位含有Zn2+，其活性受内源性的基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)调控。局部活化的MMPS在动脉粥样硬化斑块中，特异地结合并降解细胞外基质(ECM)，削弱动脉硬化斑块的纤维帽，从而导致斑块的破裂。MMP-9是MMPS家族中分子量最大的酶，可降解破坏细胞外基质。MMP-9的调节主要通过基因转录、酶原激活以及MMP-9的生理性抑制物(TIMP)3个水平完成。研究表明[5]，在缺血再灌注损伤过程中，炎症细胞能分泌大量MMP-9。

2.2 MMP-9与动脉粥样硬化斑块 冠状动脉内病变血管斑块的破裂与血清MMP-9水平呈正相关，MMP-9是斑块破裂唯一独立预测因素[6]。有文献[7]证明将动脉粥样硬化斑块的血管中层平滑肌细胞(SMC)和巨噬细胞一起做离体培养,发现MMP-9、-3、-1被大量分泌。Horton等[8]研究发现CD40激活金属蛋白酶从而促进斑块内间质胶原的丢失，导致动脉斑块的不稳定性。国外大量动物心脏离体缺血再灌注适应实验发现[9-10],缺血区心肌组织中MMPS含量、活性及表达较非缺血区心肌明显增加。动脉粥样硬化发生时，局部缺血、缺氧；氧化低密度脂蛋白，瘦素可诱导动脉粥样硬化斑块内表面及斑块内新生血管壁上的内皮细胞分泌MMP-9,进而可降解基底膜被MMP-9降解，最终导致斑块的破裂。

2.3 MMP-9在高血糖时的表达 近年研究报道，给予健康人口服75 g葡萄糖，分别测定服糖前、服糖后1、2、3 h血MMP-9水平，结果显示血浆MMP-9浓度在服糖后均明显升高。还有研究[11]报道，2TDM患者血清MMP-9含量明显高于非糖尿病患者，血糖有所控制后，MMP-9水平即明显下降，且其降低与糖化血红蛋白的降低呈正相关。

2.4 PCI术对内膜损伤与MMPS的关系 研究发现正常血管壁内皮细胞不分泌MMPS。PCI术的球囊扩张和支架置入可能会对动脉血管壁存在机械性损伤造成血肿、斑块破裂，进而诱导炎症递质的释放、血小板激活；同时由于反复的球囊扩张造成的缺血-再灌注损伤等，被认为是血浆MMP-9浓度升高的主要原因之一。

3 血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体与受体拮抗剂

血小板表面膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂盐酸替罗非班是一种短效、快速、高效可逆的静脉抗血小板聚集药物。既往研究表明，替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集有抑制作用。同时对活化血小板释放sCD40L存在抑制作用，间接抑制MMPS的合成，使斑块趋于稳定。因此盐酸替罗非班抑制血小板聚集、减少血栓形成，维持斑块稳定性有一定作用。

MMP-9被认为在急性心肌梗死发病过程中起着重要的作用,是AMI病程进展中重要的炎性标志物。目前糖尿病易诱发起动脉粥样硬化已被公认。然而高糖时MMP-9在血浆及组织中的表达对血栓形成、动脉硬化斑块不稳定性带来影响。通过急诊支架置入血运重建、抗血小板聚集、抗凝等治疗后，MMP-9理论上应是达峰值时间缩短，持续时间缩短，故对MMP-9的监测是否能成为疾病预后的临床指标，对高危人群及早期预防带来指导性的作用需进一步研究。

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