急性缺血性卒中溶栓治疗的循证医学研究

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(1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第一附属医院针灸研究所，天津市针灸学重点实验室，天津 300193；3.天津中医药大学第一附属医院针灸研究所，国家中医药管理局脑病针刺疗法重点研究室，天津 300193)

急性缺血性卒中约占脑卒中的80%，其发病突然，病情危急,是成人残疾的第一位原因。目前，经循证医学证明有效的急性治疗方法也只有超早期溶栓、卒中单元和阿司匹林。但是，由于溶栓治疗严格的时间窗使得绝大多数患者失去了最佳治疗机会。如何使更多的患者获益是急性期治疗面临的主要挑战。本文拟对溶栓治疗的研究进展及最新脑血管疾病指南进行综合分析，以期为急性缺血性卒中溶栓治疗的临床实践提供参考依据。

1 溶栓治疗的应用研究

1996年FDA批准rt-PA上市,美国成为第一个应用rt-PA溶栓的国家。至今使用rt-PA溶栓治疗急性脑梗死已在世界范围内得到认可和批准。2009年1月，ESO对《缺血性卒中与短暂性脑缺血发作治疗指南》进行更新[1]：急性缺血性卒中后4.5 h静脉应用rt-PA(0.90 mg/kg),10%静脉注射，其余在60 min内静脉滴注(Ⅰ类证据，A级建议)。发表于2000年的STARS[2]平均治疗时间窗164 min。结果与NINDS试验相当，但有33%违反方案要求。欧洲在批准rt-PA上市后提出必须开展上市后疗效和安全性观察,从而启动了SITS-MOST(卒中溶栓安全性监测观察)[3],发现rt-PA上市后治疗的疗效与安全性与临床试验的结果接近。

通过对15项已发表研究的meta分析显示，使用rt-PA是有效和安全的，死亡率与违反治疗方案要求存在显著相关[4]。对多个rt-PA溶栓治疗的系统分析认为溶栓疗效与卒中类型无关,对心源性、大动脉性或腔隙性梗死均有效[5]。限于目前医疗政策，医生治疗急性卒中患者所付出的努力和风险远高于治疗普通神经科疾病或其他疾病[6]。因此，诸多原因导致溶栓治疗在实际应用中使用率较低。

2 扩大溶栓时间窗的可能性

2.1 来自于系统分析的证据 对来自ATLANTIS、ECASS和NINDS等6个试验的2 775例患者的结果进行集合分析，证明溶栓安全和有效,而且时间窗可能延长,治疗越早预后越好[7]。治疗有效OR的95%CI下限在4.5 h,与安慰剂组重叠，提示4.5 h内溶栓仍然有效。

2.2 ECASS-Ⅲ试验[8]溶栓时间窗为3～4.5 h，其目的为检验发病3～4.5 h溶栓的疗效和安全性。该试验证明在起病后3～4.5 h，rt-PA溶栓能使患者获得较显著的疗效，增加30%的预后良好的机会，与3 h内溶栓治疗相比，出血率相当，不良事件和病死率亦相当。至此，溶栓时间窗的时限由3 h扩大到4.5 h用了13年。

2.3 磁共振(MRI)指导下的扩大时间窗溶栓治疗试验 1999年一系列小型的试验和观察提示急性脑梗死患者在3 h后仍然有相当比例患者存在MRI所见的弥散加权成像(DWI)和灌注成像(PWI)不匹配，这些患者仍然能够通过溶栓治疗使血管再通而获益[9]。Tanne D[10]的研究提示检测患者血脑屏障的完整性结合核磁共振成像(MRI)对于决策溶栓时间窗具有重要意义。

3 结语

溶栓时间窗延长并不是指医生获得了更多的时间，而是为更多的患者争取了溶栓时机[11]。“越早越好”“时间就是大脑”的基本原则并没有改变，起病1.5 h内溶栓，患者的获益最为突出。综上所述，扩大脑卒中治疗时间窗是有其可行性的，当然，这应建立在尊重事实情况的基础上，科学的实施，从而使更多的患者能够从中受益。

[1]European Stroke Organization(ESO) Executive Committee.Update Guidelines January 2009 New Elements[EB/OL].[2009-06-28].http://www.eso-stroke.org.

[2]Albers GW,Bates VE,Clark WM,et al.Intravenous tissue-type plasminogen activator for treatment of acute stroke:the Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke(STARS) study[J].JAMA,2000,283:1145-1150.

[3]Wahlgren N,Ahmed N,Davalos A,et al.Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST):an observational study[J].Lancet,2007,369:275-282.

[4]Graham GD.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in clinical practice:a meta-analysis of safety data[J].Stroke,2003,34:2847-2850.

[5]Hsia AW,Sachdev HS,Tomlinson J,et al.Efficacy of IV tissue plasminogen activator in acute stroke:does stroke subtype really matter[J].Neurology,2003,61:71-75.

[6]Kleindorfer D,Hill MD,Woo D,et al.A description of Canadian and United States physician reimbursement for thrombolytic therapy administration in acute ischemic stroke[J].Stroke,2005,36:682-687.

[7]Hacke W,Donnan G,Fieschi C,et al.Association of outcome with early stroke treatment:pooled analysis of ATLANTIS,ECASS,and NINDS rt-PA stroke trials[J].Lancet,2004,363:768-774.

[8]Hacke W,Kaste M,Bluhmki E,et al.For the ECASS investigators.Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,2008,359:1317-1329.

[9]Hjort N,Butcher K,Davis SM,et al.Magnetic resonance imaging criteria for thrombolysis in acute cerebral infarct[J].Stroke,2005,36:388-397.

[10]Tanne D.Imaging blood-brain barrier disruption:an evolving tool for assessing the risk of hemorrhage after thrombolysis Nature Clinical Practice[J].Neurology 2008,12:644-5.

[11]李小刚.急性缺血性卒中治疗时间窗[J].中国卒中杂志,2009(4):273-274.