益生菌在肥胖及其代谢综合症中的潜在作用

廖文艳，王 豪，周 杰，苏米亚

（光明乳业股份有限公司技术中心，乳业生物技术国家重点实验室，上海 200436）

根据世界卫生组织（WTO）2006年公布的数据，全球已经有超过10亿的成年人超重（BMI介于25.0～29.9 kg·m-2），其中有 3 亿人为肥胖症患者（BMI超过30 kg·m-2），而这些肥胖者又成为一些肥胖代谢综合症的主力军。肥胖伴随着一系列的代谢综合症如胰岛素抗性，П-糖尿病，高血压，动脉粥样硬化等，成为威胁全人类的疾病[1]。因此，如何预防以及治疗肥胖及其相关代谢性疾病，成为亟待解决的问题。近年来的大量研究表明，肠道微生物[2-3]以及肠道内长期的弱炎症反应[3-5]是引起肥胖以及相关代谢疾病的两个重要因素。肠道微生态系统是人体最大的微生态系统，栖息着大约1014数量级的细菌，菌种达1 000余种，正常成年人的肠道内的微生物总重量有1～2 kg，其细胞总量几乎是人体自身细胞的10倍，其编码的基因数量至少是人体自身基因的100倍[6]。人体的生理代谢是由被称为“肠道元基因组”（肠道菌群的基因组信息的综合）与人体自身的基因组通过与环境相互作用相互影响的，为此，Lederberg将人体形容为一个“超级生物体”[7]。但是肠道微生物和宿主之间是如何相互作用，从而引起宿主肥胖的，而宿主肥胖对肠道微生物的构成又有什么影响？本文综述了肥胖形成过程中肠道微生物以及宿主的相互作用，益生菌可以调节肠道菌群以及改善体内弱炎症反应症状，益生菌可能为防治由肠道菌群失调以及弱炎症反应引起的肥胖提供一种新的方法。

1 肥胖与肠道菌群的关系

1.1 肠道菌群与宿主能量以及脂肪储存的影响

肠道内栖息着大量的具有重要的代谢功能的微生物，它们能够从肠道中吸收一些人体自身不能消化的多糖，可以增强宿主的能量吸收率[8-9]。最早是通过无菌小鼠来证实肠道微生物有助于宿主从食物中获得更多的能量的，Backhed等指出在相同的饮食情况下，常规动物比无菌动物能够获得的体脂肪多40%，并且将正常小鼠肠道中的微生物植入无菌小鼠，无菌小鼠将获得更多的脂肪并且形成胰岛素抗性[10]。这一点在Turnbaugh等试验研究中也得到了验证，在无菌小鼠中植入从ob/ob或者是lean（+/+）小鼠肠道获得的微生物，试验证明植入肥胖小鼠的肠道微生物的小鼠积累了更多的脂肪[11]。这些研究证明了肥胖小鼠的肠道微生物能促进宿主积累脂肪。Samuel[9]研究进一步证明了这个结论，在他的研究中发现Methanobrevibacter.Smithii（属于Archaea）不仅可以促进Bacteroides thetaiotaomicron利用多聚糖产生醋酸盐，且自身能够利用Bacteroides发酵产生的甲酸盐生成甲烷。相对于对照组，小鼠体内有共生的M.Smithii和B.thetaiotaomicron其积累了更多的脂肪，这个结果不仅表明了Archaea有助于宿主消化健康，也能增加宿主的能量获取效率，也暗示了可以以Methanobrevibacter.Smithii为靶标控制体重。肠道菌群不仅能够帮助消化利用宿主不能利用的营养物质，研究还发现菌群可以直接调节宿主脂肪存储基因的表达活性，促进宿主肝脏脂肪的积累。Backhed等通过对无菌小鼠（GF）和肠道内定植正常菌群的普通小鼠（COVN-R）的比较，研究肠道菌群对宿主的代谢，特别是对脂肪存储的影响，在给予相同的丰富的多糖食物（57%碳水化合物，5%脂肪）的情况下，COVN-R小鼠与GF小鼠相比，身体脂肪总量增加40%，而每天消耗的食物却减少29%[10]。这组数据似乎只证实了肠道菌群能够帮助宿主消化多糖，进而获得更多的能量，使得肝脏中沉积更多脂肪。但是CONV-R小鼠相对于GF小鼠身体脂肪总量增加，并非脂肪细胞数量的增加而是在脂肪细胞显著的过度肥大。在Backhed的研究中指出肠上皮细胞可以产生一种LPL的抑制因子--禁食诱导脂肪细胞因子（Faif），且肠道菌群能够调控Faif的表达。试验通过研究正常的和Faif基因缺失的GF和CONV-R小鼠，肠道微生物通过抑制Faif基因的活性可以引起甘油三脂的在脂肪细胞中沉积，也就是说肠道微生物不仅能够促进宿主吸收更多的能量，还能够调控能量储存组织基因的活性。

1.2 肥胖与肠道菌群的改变的关系

肠道内菌群主要由9个门的细菌组成，其中占绝对优势的是厚壁菌门（Fimicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）。近来的研究证明肥胖与肠道内Firmicutes和Bacteroidetes的比例相关。Ley等指出ob/ob小鼠肠道内Bacteroidetes的丰度降低了50%，Firmicutes的丰度成相同比例的增加[12]。而Turnbaugh等通过154位受试者（偏瘦以及肥胖者）肠道菌群微生物的研究，结果表明肥胖受试者肠道中Actinobacteria微生物增多，Bacteroidetes没有减少，Firmicutes的微生物没有明显的变化[13]。在另外一些研究中又表明肥胖者肠道中Bacteroidetes没有变化或者是有所增加[8,14-16]。李旻等利用bar coded 454测序技术首次对一个较大规模的中国人群的肠道菌群结构特征进行了详尽的分析，与对照人群相比，糖尿病组Firmicutes比例较对照组稍有增多但无显著差异，糖尿病人群和肥胖人群肠道菌群多样性较低，其中以拟杆菌门的丰度较低，而厚壁菌门中最优势的毛螺菌科（Lachnospiraceae）以及其中的罗氏菌属（Roseburia）的丰度较高[17]。尽管目前确定肥胖者肠道内的优势微生物群还需要更多的试验研究，但是从前面的文献分析中可知，肠道微生物失衡在肥胖形成过程中有较大的影响，通过改变肠道微生物控制体重是一个非常有意义的研究方向。

到目前为止，肠道微生物的确切组成还不是很清楚，但是基因工程以及生物信息学方面取得的进步将逐步揭开肠道微生物的组成。目前，大量的研究证明超重或者肥胖患者肠道中的微生物比例与正常人的不同，并且肠道微生物能够消化利用宿主不能利用的一些物质，为宿主提供能量；此外，肠道微生物还能调控宿主能量储存组织基因的活性，超重或者是肥胖与肠道微生物有着复杂的关系，通过改变肠道微生物的组成可能可以控制体重。

2 益生菌对肥胖以及相关代谢综合症作用的研究进展

2.1 益生菌在控制体重方面的争议

益生菌是定殖在宿主肠道内，当达到一定的量能对宿主有益的一类活性微生物。益生菌在肥胖治疗中出现了两种声音，有些研究者认为益生菌不但不能够防治肥胖，而且有可能是促进肥胖形成的一个因素。另外一种声音认为益生菌在防治肥胖中有较大的作用。Raoult提出近来的研究表明肥胖者肠道内往往伴随着革兰氏阴性菌的减少，尤其是Bacteroidetes，以及革兰氏阳性菌Firmicutes的增加，而益生菌用于畜禽饲料促进增长的使用历史已经超过50多年，在其文章中提出，有大量的研究证明通过益生菌显著的促进了幼小动物的长大并且增加了体重[18]。他提出在人体实验中，当与服用安慰剂组做对照时，益生菌服用组其体重会显著的增加。此外，文章也指出Lactobacillus spp.，Enterococcus spp.和Bifidobacterium spp.都归属于Firmicutes（在这里必须特别要指出的是Bifidobacterium spp.是属于Actinobacteria，并非文章中的Firmicutes），所以其提出益生菌需要更进一步的安全性证明，益生菌可能会使宿主变肥胖。而这一说法的提出之后，立即有益生菌研究的专家驳斥其观点，在An ISAPP response to Raoult D.2009[19]中提出：从大量的关于益生菌对畜禽作用的研究结果分析，对研究所得结论进行分类，主要集中在下面三种结论：①益生菌的使用可以增加个体的大小以及体重，但不是脂肪重量；②益生菌的使用在增加体重的时候，脂肪的重量是减少的；③益生菌对畜禽生长没有影响。这些结果是因为益生菌能够改善肠道功能以及预防感染而不是使得代谢失衡。在畜禽业中，益生菌是用来促进其生长和瘦肉的增加，而不是脂肪。同时文章也指出，在人体内安慰剂组以及益生菌实验组的体重的都没有显著增加。

此外，绝大多数的厚壁菌门微生物都属于梭菌纲（Clostridia），这一类细菌属于低G+C含量的革兰阳性厌氧菌。根据细菌16S rRNA基因系统发育关系，Clostridia纲分为 18 个 cluster（Ⅰ-ⅩⅨ）[20]，其中球形梭菌亚群（Clostridium coccoides group，clusterⅩⅣa）和柔嫩梭菌亚群（Clostridium leptum subgroup，clusterⅣ）是肠道内最为常见的两个类群。球形梭菌亚群在肠道菌群中的比例约占20%～50%。球形梭菌和柔嫩梭球菌亚群中大多数细菌是产丁酸盐细菌。丁酸是肠道细菌发酵食物中不能被宿主吸收的多糖的最终代谢产物，对宿主的能量供应及肠道上皮细胞的发育有重要作用。Turnbaugh等发现与瘦型小鼠相比，肥胖（ob/ob）小鼠盲肠中短链脂肪酸丁酸，醋酸含量增多，且肠道细菌中参与能量代谢的基因较多，提示肥胖小鼠肠道内产丁酸细菌的增多增加了宿主从饮食中吸收能量的能力，从而与肥胖发生相关[21]。Bacilli纲也是肠道厚壁菌门里较为常见的一类细菌，但数量不占优势，比例＜1%[6,22-23]。其中乳杆菌属（Lactobacillus）是Bacilli纲里研究最多的细菌。这些细菌可以发酵碳水化合物产生乳酸，帮助消化吸收，但是丁酸不是其主要产物。此外，近年来也有很多的研究证实益生菌在肥胖控制中有效果。

2.1.1 双歧杆菌属对肥胖的作用

很多试验研究证明，高脂肪或者是高碳水化合物进食容易引发肥胖以及糖尿病，改变肠道内的微生物组成，大量的Bifidobacterium spp，Bacteroides减少[24-25]。在很多的研究中都证明在肥胖受试者肠道中Bifidobacterium的数量都明显要低于正常体重受试者，在防治肥胖中Bifidobacterium可发挥一定的作用。Kalliomaki等比较了正常体重孩子粪便中的微生物，研究发现Bifidobacterium的水平在正常体重的孩子的粪便中增加了两倍[26]。Callado等观察到在怀孕过程中，孕妇肠道中微生物的组成与体重相关性，当孕妇超重时，Bacterorids和S.aureus比正常体重的要多，而Bifidobacterium在正常体重时的数量比在超重时数量要多[27]。Kalliomaki以及Callado都较明确的指出肠道菌群的组成（高bifidobacterium和低S.aureus）可以避免超重以及肥胖的形成。但是，Santacruz等认为益生菌在体重控制中所起作用还有待于进一步的验证[28]。在其研究中发现体重减少时乳杆菌有增加，这意味着乳杆菌在体重控制上有一定的作用。

2.1.2 乳杆菌属对肥胖的作用

目前乳杆菌在控制肥胖中的作用研究不是很多，文献检索中关于乳杆菌对肥胖控制的作用的研究主要主要集中在：①减少脂肪的吸收，增强降低脂解作用；②免疫调节；③产生功能性物质。Sato等研究发现Lactobacillus gasseri SBT2055能显著减小肠系膜，腹膜后白色脂肪细胞尺寸，相对于对照组，LGSP diet小鼠组肠系膜以及腹膜白色脂肪组织中小细胞的数量更多，此菌株存在潜在的控制脂肪细胞生长的能力[29]。Kadooka等研究也证明Lactobacillus gasseri SBT2055可以减少腹部脂肪，肥胖小鼠体重等，其可能机理是减少脂肪的吸收以及影响宿主的能量代谢[30]。Tanida等研究表明Lactobacillus paracasei ST11（NCC2461）可以通过作用于自主神经，减少小鼠的体重[31]。Ma等研究了益生菌VSL#3对野生型雄性小鼠（C57BL 6）的体重，胰岛素抗性，肝脏脂肪变性，肝脏NKT细胞数量以及炎症反应的影响，高脂肪进食引起NKT细胞大量消耗，从而导致胰岛素抗性以及脂肪变性[32]。研究表明，益生菌在高脂肪进食组中显著增加了NKT细胞数量，一方面可以改善葡萄糖和脂肪的代谢，另外一方面也可以改善由高脂肪进食引起的肝脏功能紊乱，从而改善胰岛素抗性以及脂肪变性症状，与此同时发现小鼠的体重下降。Lee等研究指出Lactobacillus plantarum PL60能够产生CLA，CLA是具有两个不饱和键的不饱和脂肪酸，能帮助降低体脂肪，促进脂肪消耗，在不降低能量摄入的情况下，降低体重，减小白色脂肪组织的大小[33]。2007年，Lee等研究了Lactobacillus plantarum PL62菌株对肥胖以及血糖浓度的影响，结果表明这株菌可以通过生成某种酶产生trans-10，cis-12-CLA，L.plantarum PL62显著减少了小鼠的体重，以此同时腹股沟、肠系膜、肾周边的白色脂肪组织以及血糖浓度也都有所减少或者是降低[34]。

总之，摄入足量益生菌可以改变肠道菌群，增加有益菌的数量，降低有害菌的数量，降低炎症性反应从而对宿主起益生作用。因此，通过口服益生菌可以通过调节肠道微生物的组成从而改善肥胖症状，可以作为一种新的控制体重方法。

3 慢性炎症反应和肥胖的关系

此外，体重超标和肥胖相伴随的是体内的慢性炎症以及在慢性炎症长期打击下身体各种机能的下降和紊乱，慢性炎症是肥胖以及肥胖相关的代谢综合症的典型特征[35-36]。Hotamisligil等首次在动物模型体内发现，肥胖大鼠和小鼠脂肪细胞表达的TNF-α异常增多[37]。与小鼠的情况相似，肥胖的人体中也发现在脂肪细胞以及肌肉组织中过量的表达TNF-α[38-41]。在一些模型中也都发现高脂肪进食引起的肥胖以及脂肪存积都引起了IL-1，TNF-α和IL-6的表达[42]，这些细胞素会破坏胰岛素的功能，从而引起胰岛素抗性。高脂肪进食容易引起肥胖以及弱炎症反应，其机制可能是脂肪酸通过作用于脂肪细胞以及巨噬细胞内的TLR-4，从而引发炎症反应。研究结果表明脂肪酸引发的炎症信号在TLT-4基因缺失的小鼠中明显减弱[43]。TLR-4是LPS的受体中心，LPS是炎症反应的强有力的推动者并且涉及到多种有关胰岛素抗性的细胞素的释放。LPS的吸收机制还不是很清楚，但是很有可能是在消化脂肪的过程中增加了LPS的吸收[44]。LPS被吸收到肠毛细管，通过脂蛋白运输[45-46]。有研究提出，肥胖和П-型糖尿病新的发病机制为，饮食诱导的肠道菌群改变使得肠通透性增加，促进细菌LPS进入血液引起内毒素血症，从而导致低水平的炎症反应，最终发生代谢综合症。内毒素血症可能是引发炎症反应导致П-型糖尿病发生的重要因素。研究证明肠道健康者与肥胖或者П-型糖尿病肠道内的微生物组成不一样[12,47]，考虑到肠道微生物在代谢疾病形成过程中的作用，高脂肪进食引起的弱炎症反应以及代谢疾病可能与Bifdobacterium的减少有关。很多研究都证明Bifdobacterium可以减少肠道内LPS的水平，LPS与Bifdobacterium的数量成负相关。服用Bifdobacterium可以降低肠道内LPS水平并改善肠道的屏障功能[48-50]。Cani等研究证明通过增加肠道内的Bifidobacterium spp.可以改善由高脂肪进食引起的内毒素症导致的糖尿病的症状[51]。

大量的研究表明，益生菌可以通过产生抗菌素，改善肠道屏障功能，竞争性排斥等机制抑制炎症性反应，所以通过使用益生菌，改善宿主慢性炎症症状，有可能对防治肥胖引起的相关代谢综合症有一定的效果。

4 结语

尽管目前关于益生菌在体重控制以及肥胖相关的一些疾病中的应用还比较少，但是最近的一些的文献以及数据使得我们相信益生菌在体重控制方面有着重要的意义。通过使用益生菌改变肠道菌群以及改善肥胖者肠道内的慢性炎症反应，从而改善肥胖症状以及一些代谢综合症具有一定的可行性。而且随着基因工程技术以及生物信息学水平的提高，为进一步了解肠道菌群结构奠定了基础。在以后的研究中，应该将更多的工作投入到研究肥胖者肠道菌群，分析肥胖者中Firmicutes和Bacteroidetes的优势菌群，鉴定出肠道微生物中最能影响宿主代谢结构与宿主代谢变化的重要功能的微生物，从而确定双歧杆菌属，尤其是属于Firmicutes门的乳杆菌属在体重控制中的作用，为体重控制提供一种新的方法，给所有的肥胖者带去福音。

[1]Ogden C L,Yanovski S Z,Carroll M D,et al.The epidemiology of obesity[J].Gastroenterology,2007,132:2087-2102.

[2]Turnbaugh P J,Hamady M,Yatsunenko T,et al.A core gut microbiomeinobeseandleantwins[J].Nature,2009,457:480-484.

[3]Cani P D,Delzenne N M.The Role of the gut microbiota in energy metabolism and meta-bolic disease[J].Current Pharmaceutical Design,2009,15:1546-1558.

[4]Wellen K E,Hotamisligil G S,Inflammation,stress,and diabetes[J].J Clin Invest,2005,115:1111-1119.

[5]Heilbronn L K,Campbell LV.Adipose tissue macrophages,low grade inflammation and insulin resistance in human obesity[J].Curr Pharm Des,2008,14:1225-30.

[6]Eckburg P B,Bik E M,Bernstein C N,et al.Diversity of the human intestinal microbial flora[J].Science,2005,308:1635-1638.

[7]Hooper L V,Gordon J I.Commensal host-bacterial relationships in the gut[J].Science,2001,292:1115-1118.

[8]Ley R E,Turnbaugh P J,Klein S,et al.Microbial ecology:Human gut microbes associated with obesity[J].Nature,2006,444:1022-1023.

[9]Samuel B S,Gordon J I.A humanized gnotobiotic mouse model of host-archaeal-bacterialmutualism[J].ProcNatlAcadSciUSA,2006,103(26):10011-10016.

[10]Backhed F,Ding H,Wang T,et al.The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage[J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(44):15718-15723.

[11]Turnbaugh P J,Ley R E,Mahowald M A.An obesity-associated gutmicrobiomewithincreasedcapacityforenergyharvest[J].Nature,2006,444:1027-1031.

[12]Ley R E,Backhed F,Turnbaugh P,et al.Obesity alters gut microbial ecology[J].Proc Natl Acad Sci USA,2005,102:11070-11075.

[13]Turnbaugh P J,Hamady M,Yatsunenko T,et al.A core gut microbiomeinobeseandleantwins[J].Nature,2009,457:480-484.

[14]Collado M C,Isolauri E,Laitinen K,et al.Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women[J].American Journal of Clinical Nutrition,2008,88:894-899.

[15]Duncan S H,Lobley G E,Holtrop G,et al.Human colonic microbiota associated with diet,obesity and weight loss[J].International Journal of Obesity(London),2008,32:1720-1724.

[16]Turnbaugh P J,Ley R E,Mahowald M A,et al.An obesityassociated gut microbiome with increased capacity for energy harvest.Nature,2006,444:1027-1031.

[17]李旻.人体肠道菌群结构与宿主代谢的相关性研究[D].上海:上海交通大学,2009：160.

[18]Raoult D.Probiotics and obesity:A link[J].?Nature Rev Microbiol.2009(7):616.

[19]ISAPP.No link between probiotics and obesity[R].An ISAPP Response to Radoult,2009.

[20]Collins M D,Lawson P A,Willems A,et al.The phylogeny of the genus Clostridium:Proposal of five new genera and eleven new species combinations[J].Int J Syst Bacteriol,1994,44(4):812-826.

[21]Turnbaugh P J,Ley R E.Mahowald M A,et al.An obesityassociated gut microbiome with increased capacity for energy harvest[J].Nature,2006,444:1027-1031.

[22]Suau A,Bonnet R,Sutren M,et al.Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities reveals many novel molecular species within the human gut[J].Appl Environ Microbiol,1999,65(11):799-807.

[23]Wang X,Heazlewood S P,Krause D O,et al.Molecular characterization of the microbial species that colonize human ileal and colonic mucosa by using 16S rDNA sequence analysis[J].J Appl Microbiol,2003,95(3):508-520.

[24]Cani P D,Amar J,Iglesias M A,et al.Metabolic endotoxemia initiatesobesityand insulin resistance[J].Diabetes,2007,56:1761-1772.

[25]Cani P D,Hoste S,Guiot Y,Delzenne N M.Dietary non-digestible carbohydrates promote L-cell differentiation in the proximal colon of rats[J].British Journal of Nutrition,2007,98:32-37.

[26]Kalliomaki M,Collado M C,Salminen S,et al.Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight[J].Am J Clin Nutr,2008,87:534-538.

[27]Collado M C,Isolauri E,Laitinen K,et al.Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women[J].Am J Clin Nutr 2008,88:894-899.

[28]Santacruz A,Marcos A,Warnberg J,et al.Interplay between weight loss and gut microbiota composition in overweight adolescents[J].Obesity(Silver Spring),2009,17(10):1906-1915.

[29]Sato M,Uzu1 K,Yoshida T,Effects of milk fermented by Lactobacillus gasseri SBT2055 on adipocyte size in rats[J].British Journal of Nutrition,2008,99(5):1013-1017.

[30]Kadooka Y,Sato M,Imaizumi K,Regulation of abdominal adiposity by probiotics(Lactobacillus gasseri SBT2055)in adults with obese tendencies in a randomized controlled trial[J].European Journal of Clinical Nutrition,2010,64(64):636-643.

[31]Tanidaa M,Shena J,Maeda K,High-fat diet-induced obesity is attenuated by probiotic strain Lactobacillus paracasei ST11(NCC2461)in rats[J].Obesity Research&Clinical Practice,2008(2):159-169.

[32]Ma X,Hua J,Li Z P.Probiotics improve high fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance by increasing hepatic NKT cells[J].Journal Hepatology,2008,49:821-830.

[33]Lee H Y,Park J H,Seok S H.Human originated bacteria,Lactobacillus rhamnosus PL60,produce conjugated linoleic acid andshowanti-obesityeffectsindiet-inducedobesemice[J].Biochimica et Biophysica Acta,2006(8):736-744.

[34]Lee K,Paek K,Lee H Y,et al.Antiobesity effect of trans-10,cis-12-conjugated linoleic acid-producing Lactobacillus plantarum PL62ondiet-inducedobesemice[J].JournalofAppliedMicrobiology,2007,103:1140-1146.

[35]Alberti K G,Zimmet P,Shaw J,The metabolic syndrome-a new worldwide definition[J].Lancet,2005,366:1059-1062.

[36]Matarese G,Mantzoros C,La C A.Leptin and adipocytokines:bridging the gap between immunity and atherosclerosis[J].Curr Pharm Des,2007,13:3676-3680.

[37]Hotamisligil G S,Shargill N S,Spiegelman B M.Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha:direct role in obesity-linked insulin resistance[J].Science,1993,259:87-91.

[38]Sethi J K,Hotamisligil G S.The role of TNF alpha in adipocyte metabolism[J].Semin Cell Dev Biol,1999(10):19-29.

[39]Hotamisligil G S,Arner P,Caro J F,et al.Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance[J].J.Clin.Invest,1995,95:2409-2415.

[40]Kern P A,Saghizadeh M,Ong J M,et al.The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue.Regulation by obesity,weight loss,and relationship to lipoprotein lipase[J].J.Clin.Invest.1995,95:2111-2119.

[41]Saghizadeh M,Ong J M,Garvey W T,et al.The expression of TNF alpha by human muscle.Relationship to insulin resistance[J].J.Clin.Invest,1996,97:1111-1116.

[42]Weisberg S P,Mc Cann D,Desai M,et al.Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue[J].J Clin Invest,2003,112(12):1796-1808.

[43]Shi H,Kokoeva M V,Inouye K,et al.TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance[J].J Clin Invest,2006,116(11):3015-3025.

[44]Black D D,Tso P,Weidman S,et al.Intestinal lipoproteins in the rat with D-(+)-galactosamine hepatitis[J].J Lipid Res Aug,1983,24(8):977-992.

[45]Tomita M,Ohkubo R,Hayashi M,Lipopolysaccharide transport system across colonic epithelial cells in normal and infective rat[J].Drug Metab Pharmacokinet Feb,2004,19(1):33-40.

[46]VreugdenhilAC,RousseauCH,HartungT,etal.Lipopolysaccharide(LPS)-bindingproteinmediatesLPSdetoxifica-tionbychylomicrons[J].J Immunol,2003,170(3):1399-1405.

[47]Backhed F,Manchester J K,Semenkovich C F,et al.Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104:979-984.

[48]Griffiths E A,Duffy L C,Schanbacher F L,et al.In vivo effects of bifidobacteria and lactoferrin on gut endotoxin concentration and mucosalimmunityinBalb/cmice[J].DigestiveDiseasesandSciences,2004,49:579-589.

[49]Wang Z,Xiao G,Yao Y,et al.The role of bifidobacteria in gut barrier function after thermal injury in rats[J].Journal of Trauma,2006,61:650-657.

[50]Wang Z T,Yao Y M,Xiao G X,et al.Risk factors of development of gut-derived bacterial translocation in thermally injured rats[J].World Journal of Gastroenterology,2004(10):1619-1624.

[51]Cani P D,Neyrinck A M,Fava F,et al.Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetesinmicethrough a mechanism associated with endotoxaemia[J].Diabetologia,2007,50:2374-2383.