经支气管镜肺减容术治疗慢性阻塞性肺疾病的研究

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸科常见疾病之一，初期表现为气流受限不完全可逆，肺组织因炎症破坏导致其弹性回缩力减低和肺过度膨胀，晚期发展为肺实质不可逆性损坏。WHO资料显示，2000年有274万人死于COPD;我国流行病学调查显示，40岁以上人群的COPD患病率为8.2%，已成为严重的公共卫生问题和沉重的社会经济负担。该病内科通常采用吸氧、解痉、平喘及功能锻炼等治疗，效果欠佳。肺移植是治疗阻塞性肺气肿的最佳手段，但由于供体缺乏及手术要求复杂，所以在各国都难以广泛开展。

1957年，Brantigan首先提出了肺减容术(lung volume reduction surgery，LVRS)的概念，Berger等对8个随机临床试验进行Meta分析和美国肺气肿国家试验研究(NETT)的大样本、多中心研究结果均肯定了LVRS的疗效，但也指出LVRS存在创伤大、并发症多、风险高，仅适用于肺上叶病变、活动受限的非均质性肺气肿患者等局限性疾病。基于这些问题，众多学者对LVRS不断研究改进，最终形成了经支气管镜肺减容术(bronchoscopic lung volume reduction，BLVR)这项新技术，与LVRS相比，BLVR损伤更小，并发症更少，费用亦较低，同时治疗范围扩大。目前常用的做法有:①经支气管镜放置气道内塞装置使远端过度充气使肺组织萎陷和肺不张;②注入生物胶粘剂造成靶肺组织可控制的损伤，利用纤维组织修复和瘢痕形成达到肺减容;③经支气管镜放置支气管内单向活瓣形成单向通气造成靶肺萎陷、不张;④构建人工气道旁路增加肺呼出气量。

1 支气管封堵方法

常用的经支气管镜放置的支气管封堵装置有金属支架、支气管内塞及螺圈等。临床研究表明，这些封堵装置均有一定疗效。Sabanathan等使用气道内放置支气管内塞装置治疗8例终末期COPD患者，结果5例患者呼吸困难症状明显改善，运动耐量提高，2例患者存活4年，1例症状无明显改善。国内的宋立强等观察自制内塞式支气管封堵器在BLVR中的应用效果，将2例稳定期重度COPD患者，在支气管镜引导下于靶位支气管置入1或2枚自制的镍钛合金封堵器，结果术前和术后7个月，病例1、2的静态肺容积(VC)分别从3.08 L上升至3.57 L，2.19 L上升至2.58 L;用力肺活量(FVC)分别从2.87 L上升至3.57 L，2.60 L上升至2.58 L;SGRQ调查显示患者的呼吸困难症状显著改善，分值分别从62降低至26，48降低至23;但动脉氧分压提高均不明显;2例患者均未发生阻塞性肺炎、气胸等严重并发症。

2 支气管内单向活瓣

使用支气管内单向活瓣治疗时，将单向活瓣直接插入肺气肿的支气管区域，单向活瓣可以阻止气流进入支气管，但允许气流呼出支气管而引起肺不张，从而达到栓塞支气管、减低过度膨胀的肺气肿组织和减少死腔的目的，也促进原来被压迫的正常肺组织的扩大，进而改善气体交换。同时这种装置也有利于支气管分泌物的排出。目前临床上主要使用的单向活瓣有两种:Spiration支气管内置活瓣支架(SBV)和Emphasys支气管内置活瓣支架(EBV)。

国外有较多使用支气管内单向活瓣治疗COPD的研究报道。Snell等在一项前瞻性行研究中，对10例上叶严重COPD患者经支气管镜支气管内置入共66个EBV，结果4例临床症状显著改善，1个月后检查肺功能的主要指标，发现肺一氧化碳弥散量(DLCO)由(7.5±2.0)ml/ (min·mmHg)上升到(8.3±2.6)mL/(min·mmHg)，上叶核素肺灌注百分比由(32±1)%降至(27±9)%。Toma等对8例晚期严重肺气肿患者置入EBV治疗，4周后检测肺功能发现患者平均FEV1由0.79 L上升到1.06 L;DLCO由平均3.05 ml/(min·mmHg)上升到3.92 ml/(min·mmHg)。Hopkinson等报道了19例COPD患者气管内放置单向活瓣治疗的临床试验结果，与术前比较，活瓣置入术4周后，功能残气量(FRC)从术前的(7.1±1.5)L下降到术后的(6.6±1.7)L，DLCO从(3.3±1.1)mmol/(min·kPa)上升到(3.7±1.2)mmol/(min·kPa)。Wan等回顾性分析98例接受活瓣支架396个置入治疗的临床资料，活瓣支架放置的位置分别为单侧肺叶(49.0%)、右上叶(39.8%)，术后90 d结果表明，患者的FEV1、残气量(RV)、运动耐力等指标均有明显改善。Crespo等使用Zephyr EBV抢救1例接受单肺移植后出现原有肺充气过度所致呼吸衰竭的患者，医生们在患者原有过度充气的肺段共放置了17个单向活瓣支架，术后患者的气道压峰值很快下降，肺泡通气量明显增加，最终取得较好的治疗效果。

国内的研究大多为动物研究，周立艳等采用与北京普益盛济科技有限公司合作研制的单向活瓣栓子进行动物实验，将12只12～18个月龄健康雄性山羊在支气管镜直视下向靶肺段置入自主研制的单向活瓣栓子，每只羊平均置入3枚，分别于术后2、4、8周和12周进行动脉血气测定和胸部CT扫描，观察栓子附近支气管组织及远端肺组织标本的病理变化。结果所有实验羊在观察期内的耐受性良好，置入栓子共脱落3枚;胸部CT示33枚栓子中有15枚(45%)栓子远端肺组织可见不同程度的萎缩或膨胀不全。组织病理学示肺泡腔缩小、塌陷，肺间质内可见淋巴细胞和单核细胞浸润，伴有少许纤维组织增生。邹雷等对7只均质性肺气肿Beagle犬进行支气管镜单向活瓣肺减容术研究，在动物右肺经支气管镜置入2～4枚支气管单向活瓣，2个月后处死实验动物，观察各项指标和进行疗效评价。结果共置入21枚活瓣，除2枚活瓣咳出外，其余19枚活瓣均未移位。大体标本发现单向活瓣阻塞的肺叶缩小、质地较硬，脏层胸膜有局灶瘢痕形成，支气管壁周围有少许组织增生;周围肺叶无出血、实变。病理学观察及图像分析结果显示，7只实验犬被阻塞的肺叶均有中度肺泡炎及肺间质纤维化表现;与肺气肿模型犬比较，7只实验犬有明显肺泡陷闭、肺容积缩小表现，与正常犬比较也有肺泡陷闭、肺容积缩小。沈宁等采用硅胶单向活瓣对4只健康狗进行肺减容术实验，结果共放置16个单向，术后2周行纤维支气管镜复查，发现所有活瓣均固定良好，无脱落发生，有1个活瓣在吸气呼气时瓣口均闭合，其余工作正常;术后动物恢复良好，无死亡发生，近期效果满意。

3 注入生物胶粘剂的BLVR方法

该方法是先通过灌注化学物质去除肺泡表面活性物质和破坏支气管上皮细胞，然后再注入黏合剂闭合支气管，使受损气肿区域重塑和皱缩以达到肺减容目的。Ingenito等于2001年最早开展了经支气管镜用纤维凝胶肺减容的动物实验，结果发现该法可以减少肺容积，提高肺功能，而且创伤小，术后几乎无漏气发生，但是只有55%的部位成功及3个靶区出现无菌性脓肿;其肺组织萎陷率较低的原因可能与内源性血浆蛋白溶酶将黏合剂降解以及注入黏合剂压力过高有关。Reilly等对6例晚期肺气肿患者行灌注生物胶粘剂治疗的BLVR临床试验，其中一组3例患者灌注单侧2个肺段，另一组3例患者则灌注4个肺段。具体操作方法是首先注入10 mL引物溶液(5 000 U猪胰蛋白酶)于选择好的亚段支气管，分离上皮细胞使肺表面活性物质失活，2 min后吸出，然后注入10 mL冲洗液，30 s后吸出，最后用双腔管同时注入纤维蛋白原混悬液于相同部位，就地聚合形成纤维蛋白水粘胶。术后随访3个月，与基线值相比，虽然FEV1没有明显的改善，但平均肺活量、平均残气量、平均残气容积/总用量比率、平均6 min行走距离和平均呼吸困难评分等均明显改善，而且治疗四段肺叶的患者比治疗两段肺叶的患者改善更明显。由于该试验是小样本及短期随访，其远期安全性及有效性评估还需进一步临床试验观察。

我国学者也进行了这方面的探索。王国安报道选择4～6个月龄健康新西兰大白兔28只(对照组6只，实验组22只)，在支气管镜引导及X线透视定位下向靶肺段置入盲端支架，每只兔平均置入1枚，并联合灌注医用生物蛋白胶附着支架，每个靶叶支气管灌注1 mL，观察并记录实验动物的耐受性，分别于术后1、2、4周观察支架附近支气管组织及远端肺组织标本的病理学改变。结果提示，自主研制的盲端支架组织相容性好，经支气管镜放置盲端支架联合灌注医用生物蛋白胶行微创肺减容，操作安全，创伤小，并发症少，可达到一定的肺减容效果。李志波等采用经支气管镜医用ZT生物胶肺减容术治疗COPD 21例，纤支镜到达目标支气管后经活检孔通过硅胶管注入红霉素，然后注入ZT胶，术后1个月复查肺功能，结果16例患者术后一周内复查影像学，肺大泡情况基本同术前，其中1例患者术后可见少量渗出，1例9个月后复查胸片示右上胸膜增厚，所有患者术后1个月复查肺功能，FEV1与FVC无明显差异。廖晓斌探讨了应用支气管封堵液经支气管镜肺减容术(BLVR)的方法及可行性，将18只成年杂种犬分成组织封闭剂组、四环素组和仅行支气管镜操作组，术后采用影像学(CT)、尸检、病理学等方法检测靶段肺组织情况，结果所有实验犬均耐受此手术，无动物死亡，术后无明显并发症;组织封闭剂组和四环素组的靶段肺组织被瘢痕组织替代，且组织封闭剂应用于BLVR优于四环素，行支气管镜操作组未见异常。由于经支气管注入生物胶粘剂的BLVR方法可在局麻下进行，对患者基础状态要求低，创伤性小，患者耐受性好，操作简便，这为晚期肺气肿患者提供了新的治疗方法。但由于治疗药液可能会反流到非靶支气管，从而造成其损伤、闭塞、炎症等，而这些在临床上尚难避免;因此该法通常只适用于下垂部位的肺叶，在上叶进行治疗则较为困难。

4 人工气道旁路法

人工气道旁路法是通过建立气道旁路增加肺内气体排出通道，从而增加呼出气量，降低肺气肿程度。具体做法是在纤维支气管镜下引导下，于选定的支气管内的靶位点上与严重的气肿肺组织之间利用射频、支架等方式建立通道以加强气体的排出，改善肺功能，减少残气量，改善气体交换。

Lausberg等对12例COPD患者(除外α1－抗胰蛋白酶缺乏患者)肺移植切除的气肿肺进行体外试验，用射频消融法在支气管和严重肺组织之间打通3～5个通道，再放置冠脉支架维持通道的开放。结果显示放置3个支架的肺组织FEV1比基线值增加了101%，放置5个支架的肺组织FEV1增加了155%。Rendina等对10例肺癌切除患者和5例肺移植患者共建立29个气道旁路，29个旁路在肺叶切除术的患者体内建立，18个旁路在肺移植的患者体内建立。结果仅2例出现微量出血，无其他并发症出现。冯志军在12只绵羊的肺气肿动物模型上采用经纤支镜射频置管建立气道旁路肺减容术进行治疗，观察肺功能的改变。结果显示射频置管创伤小，并发症少，肺功能改善明显，治疗肺气肿安全有效。Cardoso等开展多中心临床试验评价紫杉醇洗脱支架旁路通气法治疗重症肺气肿的安全性和早期临床效果，35例患者中94%为均质性肺气肿，1个月的随访中肺功能、6 min步行试验、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)及气促指数(mMRC)评分等有明显的提高，但6个月的随访中仅有残气量和mMRC差异有统计学意义，而且分组分析在残总比小于0.67组无明显变化;1例死于手术时出血。该结果支持了旁路通气法的有效性，但是长期疗效不佳，尤其是较轻度者。尽管目前研究表明人工气道旁路法在支气管镜和多普勒超声引导下进行较开胸手术安全，且并发症较低，但其操作复杂，设备要求高，有出血和支气管胸膜瘘形成的危险。此外，对于通气旁道能维持时间、引流多大的气肿区域才能达到临床疗效、异物反应、组织纤维化及感染风险等问题，仍需要进一步的动物和临床研究来探索。

5 展望

目前研究均表明，BLVR治疗晚期COPD有较满意的近期疗效，与外科肺减容相比，该术式具有微创、操作简便、患者痛苦及手术并发症少等优点，其未来的应用前景广泛。在上述不同的BLVR方法中，学者们认为放置单向活瓣装置对于治疗非均质性肺气肿有较好的疗效，并且能够确定靶区的患者，而旁路通气法更适合用于均质性肺气肿的治疗，生物学肺减容适用于以肺下叶病变为主的患者且对基础情况较差者，对于单向活瓣放置未出现肺段萎陷患者，生物学肺减容亦是一个补充，而将不同的BLVR方法联合应用也会有更好的临床疗效。目前BLVR治疗晚期COPD仍存在样本量较小、随访周期偏短、缺乏对比等问题。BLVR要真正成为一种成熟的临床手段，仍然需要更多的实验结果和更大样本的临床研究，是BLVR的进一步成熟和完善，将为COPD的治疗开创新的方法。