抗乙肝病毒核苷类似物的不良反应及其发生机制与防治

巫协宁

上海交通大学附属第一人民医院消化科,上海 200080

随着核苷类似物的长期和广泛应用,不良反应已不限于病毒变异和停药反弹发生的急性肝衰竭,还可以发生肌病、周围神经病、急性胰腺炎、高乳酸血症、乳酸性酸中毒、肾脏损害和横纹肌溶解症等,严重者可致死。这些虽属少见,但影响预后应予重视。本文主要是复习有关文献,并作一介绍和评论,以期引起同道们的关注。

目前已被批准进入市场的核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦酯(贺维力)、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦,用于慢乙肝、代偿和失代偿性肝硬化的抗病毒治疗,长期服用都可有轻重不等的不良反应。

1 不良反应的发生机制

1.1 线粒体毒性和线粒体DNA(m tDNA)减少[1]上述5种核苷类似物都能抑制HBV聚合酶活性,降低血清HBV DNA水平及提高e抗原的血清转换率,但多数对基因复制和修复的人细胞核DNA聚合酶β也有弱抑制作用,有的还针对m tDNA聚合酶γ有低度活性,可导致线粒体复制障碍、缺失和功能失调。已知每个细胞约含 300～400个线粒体,而线粒体常分布于代谢活跃的器官和组织,如肌肉、神经、心脏、肝脏、肾脏、胰腺、视网膜。细胞内线粒体的主要功能是氧化脂肪酸及丙酮酸产生 ATP。生理情况下,氧化磷酸化偶联作用是由线粒体的细胞色素氧化酶调控的,而线粒体也产生氧反应物质(ROS),一旦氧化反应产物能与细胞内抗氧化能失调就可导致氧化应激。核苷类似物抑制m tDNA聚合酶γ可导致细胞内mtDNA水平降低,产生氧化磷酸化偶联障碍及细胞损伤。线粒体毒性的临床表现可因受累组织的不同而异。

1.2 肾毒性 所有口服核苷类似物都自尿中排泄,有肾功能不全时需要减量或延长给药间隔,其发生机制为肾脏线粒体毒性与肾小管上皮细胞的转运蛋白有改变或凋亡。

2 不良反应及其防治

2.1 拉米夫定 拉米夫定100 mg/d,国内报道的不良反应有[2-4]:①过敏性皮疹、荨麻疹、眼睑颜面浮肿伴瘙痒,偶也有喉头水肿、呼吸困难及过敏性休克;②锥体外系症状如嗜睡乏力、阵发性颈肌痉挛、肌肉震颤、吞咽及构音困难、舞蹈样动作、躁动不安;③精神

障碍;④性功能障碍;⑤功能性听力减退;⑥血尿;⑦斑秃;⑧粒细胞减少,停药和给予适当处理可逐渐恢复。国外报道的不良反应有:①可逆性肌病如肌痛、乏力,血肌酸激酶升高见于4.1%(28/687例)服用拉米夫定 2年者[5],②轻中度周围神经病,有麻木、神经痛,也有剂量过大致死病例。1例 57岁男性有 25年糖尿病及 10年胰岛素治疗史,血内有抗 HBV及抗HCV抗体,给予 300 mg/d拉米夫定 4个月[6]发生构音困难、四肢轻瘫及急性呼衰,在重点监护室抢救 34 d发生心跳骤停死亡。其肌肉和神经活体组织、生化及线粒体DNA测定,发现医源性线粒体功能失调是起病与心跳骤停的原因。③横纹肌溶解症,发生于 1例肝硬化肝细胞癌的肝移植患者,免疫抑制药物为环孢素及糖皮质类固醇,为防乙肝病毒感染采用高浓免疫球蛋白10 000 u/d连续7 d及拉米夫定100 mg/d,在首剂拉米夫定口服的 16 h后即出现血尿及高血钾,血与尿肌球蛋白分别高达1 720 ng/mL及5 260 ng/m L,肌酸激酶高至 5 335 U/L,血肌酐进行性升高至 4.04 mg/dL(359.9μmol/L)作血透治疗同时停用拉米夫定,预防HBV感染唯一依赖的是HBIg,同时予碳酸氢钠碱化尿液至＞pH 6促肌球蛋白排出,透析 3 d肾功能缓慢改善,7 d后血肌酐及血和尿肌球蛋白降低,这时该文作者不恰当地再给拉米夫定 100mg观察是否会再有反应,其尿肌球蛋白又复升高至 1 001.5 ng/ m L,血肌球蛋白升至920 ng/m L,肌酸激酶2 820U/L,再撤停拉米夫定,上述指标逐渐降至正常。肝移植 3个月予阿德福韦酯作为预防HBV感染,另外还有1例慢乙肝急性发作,用拉米夫定发生横纹肌溶解,该作者处理不当死亡[8]。

2.2 阿德福韦酯 有剂量依赖的近端肾小管毒性但仍可逆,肾小球滤过时近端肾小管内的药物浓度高而更易被累及。给药 4～12个月间常有血清肌酐轻度升高及血磷降低,近端肾小管损伤表现为Fanconi样肾小管性酸中毒,迅速停药仍可逆,但如继续服用会出现明显的肾小管性酸中毒及低磷血症的肾功能不全。阿德福韦酯30 mg/d治疗6个月有三分之一慢乙肝患者会出现肾毒性,当前采用的10mg/d却罕见明显的肾毒性。肾活检可有近端肾小管上皮细胞凋亡,由此可发生代谢性酸中毒、低磷血症及葡萄糖尿,但肾性尿崩症少见。阿德福韦酯治疗 5年肾毒性发生率 3%～8%,认为系肾小管阴离子转运蛋白与阿德福韦酯有高亲和力,摄取阿德福韦酯可抑制m tDNA聚合酶使肾小管线粒体DNA减少甚至耗竭,会明显影响肾小管吸收与分泌功能[9],严重的可有肾小管细胞凋亡导致肾小管功能障碍。在原有肾功能不全或使用肾毒性药物可引起急性肾小管坏死及急性肾衰竭。治疗过程每 2～ 3个月需检测血肌酐及磷酸盐浓度,作尿液分析等都很重要,如血肌酐较基线值升高0.5 mg/dL(44μmol/ L)或血磷低于2mg/dL,应减量服用并避免使用其他肾毒性药物。肌酐清除试验＞50 mL/min阿德福韦酯仍可原量服用,＜50 m L/min可改10 mg/48 h,＜30 m L/min时改10mg/72 h,透析患者10 mg/周。多数患者只有可逆性血肌酐升高而无低磷血症,联用阿德福韦酯与拉米夫定治疗拉米夫定耐药的患者,11%有肾毒性需延长阿德福韦酯服药间隔,也有 11%患者出现新发现的高血压。

2.3 恩替卡韦 有报道换0.5mg/d治疗过程出现甲状腺机能亢进[10]。拉米夫定耐药换用恩替卡韦也有37%发生恩替卡韦耐药。恩替卡韦最严重的不良反应是乳酸性酸中毒,这是线粒体DNA水平降低,氧化磷酸化障碍,无氧酵解取代了有氧代谢产生大量乳酸的结果。乳酸的清除依赖肝和肾,有肝或肾功能障碍会增加乳酸性酸中毒的风险。有报道终末期肝病MELD (model for end-stage liver disease)积分≥20会发生乳酸性酸中毒,其血乳酸盐浓度 26～200 mg/dL,动脉血pH 7.02～7.40,剩余碱-5mmol/L～-18mmol/L,阴离子间隙最大在20～28 mmol/L之间,低于MELD积分 18的肝功能代偿者不发生乳酸性酸中毒[11]。严重酸中毒者有恶心、呼吸深快、软弱无,力及神志障碍,5/ 16例肝硬化与慢乙肝有肝或肾功能障碍发生乳酸性酸中毒,内3/5例血肌酐清除率降至30m L/min,血氨高至100～130μg/dL,其中1例死亡,另4例终止或中断恩替卡韦者无病毒学反跳,乳酸性酸中毒在 3 d或 5 d内得到消除,血 pH恢复正常,临床也改善,3例改换拉米夫定或替诺福韦,1例继续恩替卡韦抗病毒治疗。阿德福韦酯与恩替卡韦合用也可引起乳酸性酸中毒,因此失代偿性肝硬化凡有较严重的肝功能障碍者,恩替卡韦需慎用。

2.4 替比夫定 替比夫定600 mg/dL服用2年, 12.9%有高发病率的 3～4级血清肌酸激酶升高(即 ＞正常高限 7倍)[12],有 2例发生肌病,表现为近端肌痛、肌无力及肌酸激酶升高,肌肉活检可有肌坏死、骨骼肌mtDNA减少(肌酸激酶升高也可见于服用阿德福韦酯、替诺福韦与恩替卡韦,但发生率不高)。替比夫定也可见周围性神经病[12],表现为指(趾)端痛、麻木、烧灼感的感觉障碍,也可有肌无力、腱反射减失和肌萎缩的运动障碍,以及肢端皮肤温觉及色泽改变,角化加重。单药治疗发生率0.28%(10/3 500),发生时间平均为 14个月(4～25个月),与长效干扰素合用其发生率达18.75%,发生时间平均4.5个月(2～6个月),明显早于替比夫定单药治疗[13]。它可以单神经也可多神经受累,以感觉神经和植物神经受损为主,运动神经受损较少见,这时由于合用二药使线粒体毒性叠加所致神经毒性增强。电生理检查示神经传导速度减慢,同时肌电图也有神经源性损害。治疗采用维生素 B12、B1、辅酶Q10、神经生长因子,理疗可改善局部血流,也有用小剂量皮质激素者。即使停药神经受损恢复时间很长且不完全[14],因为此不主张上述二药合用,有骨骼肌症状宜定期(每2～3个月)测血肌酸激酶监护。

替比夫定最严重不良反应为横纹肌溶解症,由于横纹肌细胞损伤,其所含肌球蛋白、钾离子、肌酸激酶等物质被大量释入血液,引起继发性肾损害。其早期表现为肌无力,有压痛、全身肌肉酸痛,严重者血肌球蛋白＞500μg/L有肌球蛋白尿,尿比重达1.030,尿色由淡红至深红或酱油色。血肌酐激酶可高至 10 000～200 000 U/L,同时有高血钾、高尿酸、高磷酸及低血钙。血气分析示低氧血症与代谢性酸中毒,出现肾衰竭时血尿素与肌酐升高,急性肾衰竭的发生率为 20%～33%,预后差,死亡率可达3%～27%。一旦确诊应即时停药,抗病毒改换其他核苷类似物。治疗采用碳酸氢钠碱化尿液,予甘露醇与呋塞米促进肌球蛋白排泄,同时作血液净化治疗,也给谷胱甘肽还原酶抗氧化及甲基泼尼松龙冲击减低炎症反应。国内也有 2例报道,其中 1例为慢乙肝伴低钾性周期性麻痹,因血HBV DNA 8.9×107而予替比夫定600 mg/d治疗,9个月时出现肌痛、下肢肌肉肿胀,血尿酸、肌酐、肌酸激酶异常升高,少尿,血气分析pH 7.21,剩余碱-20,诊断横纹肌溶解症,停替比夫定改予拉米夫定 100mg/ d,后又因这二者均可致横纹肌溶解症也停拉米夫定作连续性血透,终因代谢性酸中毒难以纠正、呼吸循环衰竭死亡[15]。另 1例确诊横纹肌溶解症后停用替比夫定改恩替卡韦并作血液滤过及甲基泼尼松龙等治疗,4 d后恢复,肾功能也逐渐正常[16]。

2.5 替诺福韦 曾被用于艾滋病病毒与乙肝病毒的共同感染,以后单用于治疗慢乙肝,采用 300 mg/d长期服用会出现剂量依赖性肾小管性酸中毒,但其发生率低于阿德福韦酯,很少见到血肌酐升高0.5mg/dL (44μmol/L),其分子结构和发生机制与阿德福韦酯相仿。临床表现有血清肌酐轻度升高、血磷降低、肾小管性酸中毒及骨密度减低,肌酐清除率＜50 m L/min者采用300mg/48 h,＜30m L/min者用300 mg/72 h,透析患者300 mg/周。

3 结语

慢乙肝的 5种核苷类似物的长期治疗可有不同程度的不良反应,号称有高安全性的拉米夫定和当前 e抗原血清转换率最高的替比夫定都可引起横纹肌溶解的严重反应,甚至有死亡者;阿德福韦酯和替诺福韦可引起肾功能不全,有肾小管性酸中毒及低磷血症;恩替卡韦可导致严重的乳酸性酸中毒,也有死亡病例,这些药在药厂举办的学术会议中罕见提及,广大的消化科和内科同道们也很少了解及此,发生严重反应时会措手不及。

横纹肌溶解和乳酸酸中毒都是可以预防和治疗的,关键是需要细微观察,定期检查相关指标与及时处理。其中的一些治疗经验可以借鉴。

不宜随意加大剂量,例如拉米夫定用 300 mg/ d[6],替比夫定用600 mg 2次/d(即1 200mg/d)[14]可以造成医源性的不良结果,替比夫定引起的周围神经病,即使停药恢复很慢且不完全,会留有后遗症。与长效干扰素合用会产生不良反应,宜慎用或禁用。

现有中药护肝抑毒方治疗慢乙肝 18个月能清除免疫耐受,其 e抗原的血清转换率、s抗原阴转率和HBV DNA测不到的发生率均显著高于替比夫定及其他核苷类似物,且无上述的不良反应包括严重的不良反应,可以参考使用[17]。

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