肥胖易患2型糖尿病与炎症的相关研究进展

刘 晔综述 赵林双审校

肥胖症是胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)和高血糖的主要发病因子[1]。发达国家,抑或是发展中国家,同样存在肥胖型2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)发病率的锐增[2]。现已发现,肥胖者易患 T2DM与核因子Kappa-B(Nuclear Factor Kappa B,NF-κB)、蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)以及肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor,TNF-α)等炎性因子及炎症高度相关,且因引起胰岛素(Insulin,INS)信号转导障碍而发病。本文就此研究进展综述如下。

1 TNF-α、PKC与NF-κB的生物学效应

肥胖导致IR的主要分子机制与激活C-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal Kinase,JNK)和(或)蛋白抑制因子β(I-Kappa-B Kinase-β,IKKβ)炎症通路及 PKC密切相关。JNK 及 NF-κB 抑制物(Inhibitor of KappaB IκB)IKKβ/NF-κB通路在炎症诱导的IR中起到了非常重要的作用[3～5],TNF-α也参与 IKKβ/NF-κB的炎症通路,并在其中起重要作用。

1.1 NF-κB

NF-κB是从B淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白Κ轻链基因的κB序列特异性结合的核蛋白因子,κB序列存在于多种基因的启动子和增强子中,NF-κB通过调控其基因转录而发挥炎症效应[6]。在多数细胞中,NF-κB与其抑制蛋白(Inhibitor of kappaB,I-kB)结合,以复合物的形式存在于细胞质中,在某些活化因素的作用下,NF-κB与 I-κB解离,使NF-κB活化、DNA结合位点暴露并转位于细胞核,与NF-κB反应性基因的κB位点结合,从而调控NF-κB反应性基因的转录[7]。

1.2 TNF-α

TNF-α是由多种细胞,尤其是激活的巨噬细胞分泌的一种细胞因子,分子量为17kD。TNF-α在免疫和非免疫系统中发挥着许多不同的作用,可介导肿瘤细胞分解、细胞凋亡、胸腺细胞生长、刺激其它细胞因子的生成。TNF-α与其它细胞因子在不同组织中直接或间接地影响着体内葡萄糖代谢[8]。TNF-α的上述生物学效应通过细胞膜上的受体介导。已发现的 TNF受体(TNFR)有两类:低亲和力 TNFR-1(P55—啮齿动物,P60—人类)和高亲和力TNFR-2(P75—啮齿动物,P80—人类)[8]。

1.3 PKC

PKC是多种不同结构不同生物活性的同工酶组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。目前在哺乳动物中发现的PKC至少包含12种同工酶,每种同工酶的结构既高度保守又高度变异,其编码基因位于不同染色体[9]。正常情况下,PKC在静息状态下主要以无活性的形式存在于胞质内,N末端与C末端催化区的底物结合位点结合,使PKC处于失活状态,当受到外界刺激时,PKC受特异性底物蛋白吸引,自胞质向胞膜转移,通过多种膜蛋白的磷酸化作用使构象改变,N末端与催化区解离,导致 PKC激活[10]。

2 NF-κB、PKC及TNF-α与肥胖型T2DM信号转导障碍

所谓肥胖,是指体内脂肪组织过多和(或)分布异常、体重增加,是包括遗传和环境因素在内的多种因素相互作用所引起的慢性代谢性疾病。根本的原因是进食的总能量超过了消耗的能量、脂类物质代谢过程障碍。脂肪组织过多时,脂肪细胞也往往肥大。肥大的脂肪细胞通过释放出较多的TNF-α、游离脂肪酸(Free Fatty Acid,FFA)等物质,使得肥胖患者由上述物质以及与此相关联的其它物质(如PKC、NF-κB)间接或直接导致IR。且FFA在骨骼和肝脏中能明显地影响INS的信号转导通路[11]。

从肥大的脂肪细胞中释放出来的FFA经过血液循环到达骨骼肌细胞中,使其合成脂肪乙酰辅酶A(Acetyl Coenzyme A,Acetyl-CoA)增多。Acetyl-CoA进而促进中性脂肪合成增多。过多的中性脂肪可使PKCθ和IKKβ活性增强。这两种酶的活性增强可导致胰岛素受体底物-1(IRS-1)活性降低。IRS-1活性降低表明IR激活的靶子损坏,无法连接下游的信号转导分子,使得INS信号转导通路中断。同时,IRS-1活性降低还引起磷脂酰肌醇-3(PI-3)活性下降,使得葡萄糖转运蛋白4(GULT4)转运葡萄糖的能力降低,细胞无法摄取葡萄糖,表现出IR。

因此,通过上述两条信号转导通路,NF-κB、PKC及TNF-α间接或直接导致肥胖型T2DM信号转导障碍,使得肥胖患者易患T2DM。

3 PKC与NF-κB的关联及与肥胖导致的T2DM的关系

高糖环境中,T2DM的信号转导途径可经蛋白质非酶糖化、多元醇通路激活、二酰基甘油(Diacyl Glycerol,DAG)—PKC通路以及氧化应激等环节。研究表明,DAG-PKC通路中葡萄糖氧化的中间产物可直接合成DAG,高血糖状态下DAG在细胞内大量合成,并使DAG-PKC通路活性异常增高,从而磷酸化及下调INS受体,使得INS信号转导通路障碍。而肥胖患者中的Acetyl-CoA和甘油三酯(Triglyceride,TG)可激活肝脏中的PKC,通过JNK和IKKβ相关作用导致IR[12]。不同的PKC同工酶对INS信号途径的调节不同,如PKC-θ和PKC-ε可磷酸化INS受体,抑制INS作用,在骨骼肌中尤其明显;而 PKC-ε作为 PI3K下游的靶点,介导INS促进葡萄糖转运、糖原合成等作用[8]使得IR加重。

PKC不仅能单独介导脂肪细胞中相关信号转导通路导致IR,还可与其它物质共同促进NF-κB及其下游基因表达而加重IR。在高糖培养的鼠系膜细胞中,Kumar等[13]发现激活的PKC从细胞内可溶性部分向细胞膜转位的同时,NF-κB p65蛋白也从胞质进入胞核而被活化,说明PKC的激活能诱导NF-κB p65蛋白的优先活化;Ha等[14]也证实高糖能快速激活PKC,而用PKC阻滞剂能有效抑制高糖诱导的细胞内活性氧簇(ROS)产生及 NF-κB活化,并进一步使活化后的NF-κB诱导的相关转录基因表达减少。这也说明PKC在高糖诱导的ROS产生并导致NF-κB活化中发挥了重要作用。

4 TNF-α与NF-κB的关联及与肥胖导致的T2DM的关系

前面提到,TNF-α、NF-κB 共同参与 IKKβ/NF-κB 的炎症通路,并在其中起重要作用。TNF-α、IL-6以及内源性脂质和脂质结合物亦可激活IKKβ炎症通路[15]。IKKβ激活后使 IκBα磷酸化,从而使 NF-κB 从 IκBα上解离下来,移动到细胞核内,促进许多可以诱导产生IR的靶基因的表达[16]。其中,IKKβ通过NF-κB旁路引发 TNF-a和 IL-12在人体的表达增多,通过巨噬细胞促进炎性反应,使IR进一步加重,而TNF-α作为脂肪细胞分泌的炎性因子,更加证实肥胖患者易患 T2DM[17,18]。Sriwijitkamol等[19]的研究提示 NF-κB的活化和外周骨骼肌的IR密切相关。

5 TNF-α与肥胖导致的 T2DM的关系

TNF-α作为脂肪细胞分泌的炎性因子,与 IR联系紧密。Saghizadeh等[20]等发现在IR的非DM患者和T2DM患者的肌细胞中TNF-α表达比INS敏感的正常人群高4倍,说明TNF-α的升高与IR有关,而非高血糖所致。因为肥胖者的肌肉组织和纤维中含有大量的脂肪细胞,推测TNF-α通过旁分泌或某种产物间接作用于肌肉组织[8]。此外,肌细胞本身可产生TNF,通过自分泌方式抑制葡萄糖的转运[20]。尽管TNF-α的主要生物学效应由TNFR-1所介导,然而研究发现肥胖者TNFR-2 mRNA水平是上升的,脂肪组织中TNFR-2的升高与体重指数、血中高胰岛素的程度、TNF-αm RNA水平密切相关,提示在肥胖者中TNF-α主要通过 TNFR-2发挥作用[21]。TNF-α在小鼠和人类肥胖患者的脂肪和肌肉组织中的过度表达,进一步表明肥胖型DM 与慢性炎症有关[22]。

6 展 望

上述流行病学资料、临床试验及基础研究均证实DM及其并发症是一种慢性炎症性疾病,而肥胖又与慢性炎症密切相关,所以肥胖人群患T2DM 者较多。NF-κB及PKC信号转导通路的异常激活可能是炎症发生发展的中心环节,TNF-α等作为炎症因子也在肥胖型T2DM患者中扮演重要角色。进一步研究肥胖、慢性炎症与 T2DM之间的分子机制,可为肥胖型T2DM提供更为有效的预防和治疗途径及策略。

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