类风湿性关节炎心脏损害的研究进展

赵 鹏综述 蔡 辉审校

类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种常见的、以侵犯对称性多关节为主要临床表现的异质性、系统性自身免疫性疾病。其病理改变主要为慢性、进展性关节滑膜炎、血管炎等,可伴有关节外其它系统损害,如心血管、呼吸、消化、泌尿系统等,有较高的致残率和病死率。RA患者发生心血管事件的相对危险性是正常人群的2～5倍,发病年龄较一般人群低,超过40%的RA病人死于心血管疾病[1],是RA患者死亡的主要原因。急性和慢性RA患者都可出现心脏受累,其中以心脏功能损害较为常见,可致心包、心肌、心瓣膜、冠状动脉及传导系统等病变。本文就RA的心脏损害做一综述。

1 心包炎

心包炎为RA最常见的心脏损害,尸检证实:约30%～50%的RA患者可有心包炎[2],但临床上仅有1.6%～2.4%的病人可发现症状[1]。类风湿性心包炎病理特点为心包弥漫性纤维蛋白样渗出及与心脏有不同程度粘连,主要临床表现为单纯纤维素性心包膜闭塞或慢性心包积液;少数患者急性期可出现发热、胸痛、心界扩大、心包摩擦音等。心包炎与胸膜炎关系密切,心包积液常与胸腔积液同时出现,多数患者心包积液量少,体征不易察觉,临床症状、体征轻微或缺如。

很多早期RA患者即可并发心包炎,有些病人甚至以心包炎为首发症状[3]。发现心包积液,应积极寻找原发病,包括严格体格检查及抗体筛选(例如抗核抗体,类风湿因子,抗环瓜氨酸多肽抗体等),以尽快发现 RA并发心包炎。Voskuyl等[4]研究发现,与其它关节外损伤不同,RA心包炎患者多以男性为主,常规检查中心电图及X线改变不明显,不易检出,但超声心动图(Ultrasonic cardiography,UCG)检查具有较高的敏感性[5],检出率较高,可接近尸检水平。近期一项研究[6]发现心血管磁共振成像(Cardiovascular Magnetic Resonance,CM R)可以更好的检出心包炎,通过CMR可以检测炎症的发生过程,预测急性心包炎的预后。大多数急性心包炎预后良好,很少发生心包填塞和缩窄性心包炎,但一旦发生,往往预后不良。Jordan等[7]认为缩窄性心包炎必要时可行外科介入治疗,以改善预后。

2 心肌病变

心肌病病因不明,常用的分类方法有两种:第一种是按功能分为扩张性或充血性心肌病,肥大性或限制性心肌病,这一分类并非绝对,往往混合出现;第二种是按发病原因分为原发性或继发性心肌病,RA引起的心肌病属于后者。RA心肌病可引起弥漫性坏死性或肉芽肿性心肌炎,这些组织学诊断在RA患者的尸检发现率为3%～30%[2]。关于RA患者心肌病的流行病学调查较少,一个30例病人的小型病例调查显示,经UCG检测发现37%的RA病人患有心肌病[8]。

心肌炎是心肌层发生坏死、退化等炎性改变的心肌病变。大部分心肌炎由病毒引起[9],病毒性心肌炎患者存在着免疫功能紊乱,而且这种紊乱可能使心肌持续遭受损伤,从而导致病情进一步恶化。RA患者心肌结构的改变可能是引起左室舒张功能受损的原因,并且与病史时间长短相关。比起脉冲多普勒测定,心室内分散E波速度测定更能及早发现RA病人的心脏受累[10]。受累心肌呈非特异性弥漫性或局灶性炎症改变,亦可为肉芽肿样类风湿小结形成。这些患者大多呈亚临床经过,极少出现心脏增大及其相应的临床症状。类风湿性肉芽肿及血管炎亦可累及心肌。此外,治疗RA的药物也可引起心肌炎,例如糖皮质激素、抗虐药等。

RA心肌炎的发病原因仍难以明确。但应用CMR观测心脏的形态及功能,评估心肌的灌注量,可明确诊断心肌病。因此,应该推广应用CMR对RA患者进行常规检查。

3 心脏瓣膜改变

心脏瓣膜受累形式有两种:(1)瓣膜非特异性纤维化和硬化,这种改变可以扩展到心内膜;(2)一种比较特异的受累形式,类似皮下组织结节在心肌或心瓣膜组织中产生。类风湿性肉芽肿可侵犯瓣膜环和瓣膜基底部,病变多位于瓣叶中心,不影响周围部分,主要累及二尖瓣、主动脉瓣,以二尖瓣和主动脉瓣纤维化所致关闭不全最为多见[11]。二尖瓣关闭不全患者,在关节病变加重时出现心功能不全,但随疾病活动性被控制而好转,也会随着疾病的活跃,瓣膜病变进行性加重[12]。临床所见RA合并心脏瓣膜病变者常无明显症状,但Roldan等[13]对34名RA患者行经食道超声心动图时发现,59%的患者合并心脏瓣膜病变,主要位于左侧瓣膜,包括瓣膜赘生物(11.32%)、瓣膜增厚(18.53%)、瓣膜返流(7.21%)、瓣膜缩窄(1.3%),与对照组(34名健康受试者)相比有显著差异。瓣膜病变由类风湿肉芽肿侵犯瓣膜环和基底膜所致,以瓣膜关闭不全为主,严重的关闭不全可引起心力衰竭,病变部位以二尖瓣最多见,其次为主动脉瓣和三尖瓣、肺动脉瓣。类风湿性心瓣膜病变患者症状、体征多不明显,不易被临床一般性检查所发现,但随着超声检查手段的广泛应用,这些较隐匿的瓣膜病变也得以早期发现[14]。

4 冠状动脉病变

国外早在1960年就已报道RA患者并发冠状动脉炎,尸检检出率为20%[15～17]。类风湿性冠状动脉炎属类风湿性血管炎范畴,病变多侵犯冠状小动脉,偶累及冠状动脉主干;病变为结节性、多灶性分布,呈非特异性炎症改变,淋巴细胞、组织细胞、浆细胞浸润以及管壁纤维素样坏死、纤维化,冠状动脉迂曲、管壁增厚、管腔狭窄、甚至闭塞,免疫球蛋白在血管壁沉着,可有血栓形成。Morris等[18]指出,RA患者若有类风湿结节、血管炎(皮肤损害、神经病变及巩膜炎)、类风湿因子滴度高和心肌梗死症状,可视为RA并冠状动脉炎。一般人群中冠状动脉异常的主要原因为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化及弥漫性冠状动脉炎可以通过CT检测冠状动脉钙化及心内膜心肌活检加以区分[19]。病程较长的 RA患者病情反复活动可能是冠状动脉炎的易患因素[14]。应用免疫抑制药物治疗RA并发冠状动脉炎是一种迅速有效地治疗方法,可以预防RA患者突发生命危险[20,21]。

有学者[22]认为,RA患者患冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险性较非RA患者明显增高,可能与全身炎症反应有关,因为炎症反应可促使动脉粥样硬化加速进展。寿涛等[23]研究发现,尽管34%的RA患者没有任何心血管临床症状,但仍然存在颈动脉粥样斑块,而正常对照组仅为15%。RA患者还存在动脉弹性降低及血管阻力增高。国内外大量报告显示促炎因子可引发RA及动脉硬化的发生及发展[24],并认为全身炎症反应的程度与动脉粥样硬化代谢紊乱与功能障碍的程度密切相关[25]。目前认为发生动脉粥样硬化的危险因素大致可分为3组:炎症介质、异常脂质谱和前血栓形成因子。第一组包括细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、IL-1;黏附分子,如可溶性细胞间黏附分子-I(sICAM-1);循环免疫复合物(CIC);以及C-反应蛋白(CPR)。第二组可表现为总胆固醇增高,或是低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比例(LDL/HDL)上升,以及脂蛋白(a)或者抗氧化低密度脂蛋白抗体(Anti-Oxidized LDL Antibodies)增高。Cisternas等[26]对RA患者血清脂蛋白(a)浓度和载脂蛋白(a)表型进行了调查分析,发现其血清脂蛋白(a)水平明显增高。Hartman等[27]应用多克隆兔抗人氧化低密度脂蛋白抗体对RA患者的滑膜活检标本行免疫组化检测,发现滑膜血管内膜中存在线性排列的泡沫细胞,即脂质条纹。他们还发现散在分布的泡沫细胞合并有纤维蛋白的沉积,提示RA与动脉粥样硬化有相似的致病机制。胡兵等[28]认为RA患者脂质和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平可发生显著变化,参与动脉粥样硬化的发生、发展。RA患者体内的细胞免疫和体液免疫反应也能促进动脉粥样硬化的发生、发展:体内的免疫复合物可黏附在血管内皮上,触发内皮细胞选择素和血管内皮-细胞黏附分子-1(VCAM-1)等的活性,促进单核/巨噬细胞和T细胞移行至内皮下层,与ox-LDL等结合形成脂纹、斑块等。细胞黏附分子、炎症细胞及促炎症反应过程的不可控制是自身免疫性疾病与动脉粥样硬化联系的桥梁,许多原因会促进这一联系,包括皮质类固醇的使用、同型半胱氨酸水平增高、激素及传统心脑血管危险因子的增高等,共同促进了RA患者动脉粥样硬化的高发生率和高病死率。第三组主要与血栓形成相关,包括纤维蛋白原、血管性假性血友病因子(vWF)、组织血浆纤维蛋白原激活抗原(t-PAag)、纤维蛋白、D-二聚体(D-dimer)及抗心磷脂抗体[23]。早期干预性研究,可进行疾病管理测试及减低血管危险因素,以降低RA患者动脉粥样硬化的患病率及心血管疾病的死亡率[29]。

5 心电传导异常

心律失常是RA患者另外一个常见的心脏并发症,可以继发于局部缺血、类风湿结节、淀粉样变或充血性心力衰竭引起的传导异常,同时非特异性间质炎症及肉芽肿样类风湿小结亦可累及传导系统。而且,RA患者交感神经活动增加,可导致心率失常的发生[30]。约25%的RA病人可出现心律不齐,但常规心电图仅发现6%～8%的患者出现这一症状。Tlustochowicz等[31]通过24h动态心电图记录 RA患者的心率变化,与常规心电图检查相比,动态心电图能更准确的记录和及早发现病情。此外,RA患者与一般人群比较,QT间期延长[32],并且与病史长短有关[33]。房室传导阻滞在RA病人中出现的频率非常低,完全阻滞的发生率为0.1%[34]。虽然这一病变发病率较低,但其是与RA疾病本身有关,还是与治疗RA的药物有关尚无定论[31]。

6 临床监测与治疗

在RA心脏损害的诊断中,心脏UCG检查起着很重要的作用。UCG检查可发现多种心脏受损,如心包积液、瓣膜病变(包括瓣膜反流或关闭不全、二尖瓣脱垂、瓣膜赘生物)及心肌异常(心肌肥厚、心脏扩大)。心电图检查主要诊断心律失常(窦性心动过速、房性及室性早搏、各种传导阻滞)、ST-T改变(ST段降低、T波低平或倒置)及导联低电压,24h动态心电图比常规12导联心电图更准确。研究表明,RA活动期患者上述检查的阳性率均显著高于非活动期患者,说明UCG和心电图检查对RA心脏受损敏感而可靠。此外CMR可应用于RA早期心脏损害,其敏感性更高。RA并发心脏损害时常因无明显临床症状而容易漏诊,因而临床上应重视对RA患者的症状观察及体格检查,对RA患者或怀疑为RA的患者应常规进行心电图、胸部 X线、UCG、CRP、心肌酶、补体、血脂等检查,以发现早期合并的亚临床心脏病变,提高RA心脏病变的早期诊断率,及时制订适当的治疗措施,改善患者预后;对重症患者应予心电监测,以期发现心脏损害的线索及动态变化,避免出现严重心脏损伤,降低恶性心血管事件的发生率和死亡率。心脏受累的相关因素分析有助于积极预防和控制疾病,从而降低心脏受累的危险性,以及进一步观察此类患者经综合治疗后心脏损害是否得到有效逆转。

RA心脏损害一经确诊,应尽早治疗,控制原发病和对症处理。目前主张使用联合治疗方案,必要时短程应用糖皮质激素,如出现严重瓣膜关闭不全、缩窄性心包炎,应及时手术治疗;有完全性房室传导阻滞、阿斯综合征者则需安装永久性心脏起搏器。

7 结 语

RA心脏损害的临床表现一般都比较轻微,不易引起重视,待出现明显症状时大多已经出现心肌或瓣膜病变,因此应该早期监测及预防。当前对于RA心血管病变发病机理还处于探索阶段,很多治疗RA的药物(包括激素、非甾体抗炎药、缓解病情的抗风湿药物和新型生物制剂等)可能影响心、肾等脏器的功能而加重心脏病变,因此,对RA的心脏病变重在早期发现、及时治疗。

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