国家一类抗乙肝病毒新药阿德福韦酯的研制与开发

赵健（天津泰普药品科技发展有限公司天津300193）

国家一类抗乙肝病毒新药阿德福韦酯的研制与开发

赵健（天津泰普药品科技发展有限公司天津300193）

乙型肝炎病毒（HBV）感染是人类最常见的病毒性感染之一，全世界有3.5亿慢性HBV携带者，每年差不多有100万人死于该病的相关疾病。项目完成了阿德福韦酯原料药及其片剂的研究，包括原料药的合成工艺、制剂处方筛选、质量研究和质量标准的建立、包装和稳定性研究、药理毒理研究、临床研究，完成了阿德福韦酯由化工产品向安全有效、质量可控药物的转变，有效地突破了国外专利封锁。

乙肝病毒（HBV）阿德福韦酯拉米夫定

1 项目的开发背景和主要意义

乙型肝炎病毒（HBV）感染是人类最常见的病毒性感染之一，全世界有3.5亿慢性HBV携带者，每年差不多有100万人死于该病的相关疾病。我国人群中慢性HBV携带者有1.2亿，且每年以900万人的数额新增，慢性肝炎患者有3 400万，每年死于乙肝相关疾病的有27万，其中肝癌有15万之多。我国每年用于本病对症治疗的费用高达300～500亿人民币。

1.1 治疗慢性乙肝药物研究现状

本项目2000年开始研发，当时证实确有实效的抗HBV治疗药物品种不多，从作用机制上可分为两类：一是免疫调节剂，通过调节免疫系统，清除被HBV感染的肝细胞，如左旋咪唑、白细胞介素Ⅱ、胸腺肽；二是抗病毒剂，直接抑制病毒复制，阻止感染健康的肝细胞，如干扰素类和核苷酸类似物（如拉米夫定）等。

慢性HBV感染治疗目的，在于抑制HBV复制，改善肝功能，最终目的是清除病毒，阻止向肝硬化和肝癌进展，提高生存率，因而抗病毒治疗是关键。

当时世界上公认对慢性乙肝治疗有效的抗病毒药物只有两种：其一是干扰素，其二是拉米夫定。干扰素类应答率低（＜50%），可产生暂时性肝病加重，不适合用于严重进行性肝病及伴有其他内科疾病（感染、免疫抑制）的患者，此外，其治疗费用高。

拉米夫定是Glaxo公司开发的新核苷酸类抗病毒药，它可迅速有效地抑制HBV DNA，改善肝脏组织学，口服方便，副反应轻，是治疗慢性HBV感染的重大进展，已被包括我国在内多个国家批准使用。但本品主要缺点是停药后易复发，并可引起HBV变异，产生耐药性。由于该品种在我国申请了专利保护，只能进口或由国内合资企业独家生产，价格很贵（18元/粒）。

1.2 阿德福韦酯的特点

阿德福韦酯是新一代核苷酸类似物，本品口服后在体内迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。其作用机理是抑制病毒DNA聚合酶和逆转录酶。作为一天一次的口服制剂，其抗病毒谱很广，包括HBV、人体免疫缺陷病毒（HIV）和疱疹病毒，并具有长效、强效的抗病毒复制和独特的抗耐药性。本品与其他抗病毒药相比，其特点是对临床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐药病毒，目前还没有发现对阿德福韦耐药的变异株。面对各种抗HBV药物日益增加的耐药性，这一特点具有很大的临床价值。

2 项目进展

本品国内外同步研发，我们按一类新药的要求完成了阿德福韦酯原料药及其片剂的研究，包括原料药的合成工艺、制剂处方筛选、质量研究和质量标准的建立、包装和稳定性研究、药理毒理研究、临床研究，完成了阿德福韦酯由化工产品向安全有效、质量可控药物的转变，实现了质的飞跃。特别是通过对结晶工艺的研究，发现了国外专利保护的4种晶型以外的阿德福韦酯新的结晶形态，有效地突破了国外专利封锁，并通过申请专利使之拥有自主知识产权。

本项目于2005年4月取得国家一类新药证书和生产批件，并于2005年5月在国内率先上市，商品名“代丁”。

本项目自立项即得到天津市科委的大力支持，先后两次拨款90万元支持项目的临床前和临床研究。

2008年《抗乙肝病毒药物阿德福韦酯技术改造》列入科技部重大新药创制科技重大专项，获资助450万元。

本项目获2007年天津市科技进步一等奖。获2010年度中国药学会科技进步二等奖。授权专利一项：《阿德福韦酯结晶形态及其制备方法》，专利号：02148744.8。取得注册商标一项，“代丁”，编号，4606246。

3 应用推广情况

本项目由天津药物研究院药业有限责任公司生产，上海国创医药有限公司（原海南康联药业有限公司）全国总经销。2005年5月在北京举行了全国上市会，在此后的两个月，又先后举办各省市上市会30余场。由于我们产品在上市时间、质量、市场策划和价格上的优势，到2007年底已占同品种市场份额41.4%，力压葛兰素-史可公司的“贺维力”，领先国内市场。

据《中国医药报》2008年4月28日报道：“纵观2007年我国的核苷类抗病毒药物市场上，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦的市场份额分别为24.9%、23.7%、15.3%。其中，拉米夫定和恩替卡韦市场分别专属于葛兰素史可公司的‘贺普丁’和百时美施贵宝公司的‘博路定’，国内生产企业尚无产品介入。而阿德福韦酯市场包括‘代丁’、‘贺维力’和‘明正’，三者在该市场所占份额分别为41.4%、40.2%、18.4%。销售年增长率方面，‘代丁’依靠价格优势，以66.8%的年增长率领先，高于‘贺维力’53.7%的年增长率。”

阿德福韦酯自2005年5月上市以来，2007—2009年完成销售收入139 029.8万元，新增利润33 046.84万元，新增税收20 646.79万元。目前，代丁已成为国内患者使用最多的阿德福韦酯制剂。

阿德福韦酯的研制成功，填补了国内慢性乙肝病人缺少有效药物治疗的现状，病人应用阿德福韦酯后不必再受病毒变异问题的困扰，可获得长期有效的治疗，对那些应用拉米夫定后出现耐药的病人有了新的选择或补充治疗方法，具有重大的社会效益和经济效益。

4 项目主要创新点

4.1 阿德福韦酯新晶型

阿德福韦酯是美国Gilead公司于1991年发明，EP 481214（1992），1998年授权。同族专利为JP 92230694，US 5663159（1997），US 5792756（1998）。其发明专利由于是在1993年以后授权且未来我国申请，因而研制阿德福韦酯不存在品种的专利侵权问题，也不在行政保护范围内。但该专利中所报道的阿德福韦酯是通过柱层析得到的非晶态（既无定形）化合物，流动性或堆积密度较差，不具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热不稳定，不利于生产、储存。

为了克服专利存在的缺点及增加专利保护的力度和范围，延长专利保护时间，Gilead公司于1999年申请了阿德福韦酯的晶型及晶型制备工艺专利（WO 9904774），该专利的保护内容在我国已陆续获得授权。其专利保护了Ⅰ型（无水结晶型）、Ⅱ型（水合型）、Ⅲ型（甲醇溶剂化型）、Ⅳ型（富马酸盐或其他有机、无机盐复合物）4种晶型及制备方法。

因此，想要在我国上市该产品，就得设法避开该专利中保护的几种晶型及其合成方法。

通过对结晶工艺的研究，发现了国外专利保护的4种晶型以外的阿德福韦酯新的结晶形态，有效地突破了国外专利封锁，并通过申请专利使之拥有自主知识产权（该专利已授权，专利号：ZL 02148744.8），为实现该产品的国内上市打下了良好的基础。

4.2 环境友好的合成工艺

确定了原料易得、步骤短、操作简便的合成路线：通过对原料药主要合成路线及合成工艺进行比较研究，综合考虑原料获得的难易程度、合成步骤、收率高低、原料成本及反应后处理、反应条件是否符合工业化生产、三废治理、劳动保护等因素，确定了合理的合成路线。

合成成品、精制、烘干、采用连续封闭的一条龙生产工艺，解决了人员接触、过敏、刺激的劳动保护问题。

4.3 干粉直接压片技术

4.3.1 阿德福韦酯的理化性质决定了其对酸、碱、湿不稳定。

4.3.2 通过研究选择了干粉直接压片技术。

4.3.3 通过对制剂中使用辅料的种类、原辅料粒度、含水量的选择和控制，解决了流动性和可压性，验证了国产设备的可行性。4.3.4保证工业化大生产的稳定性和产品质量。

研究结果表明，本项目采用干粉直接压片技术能保证片剂含量的均匀度，有效减少制剂过程中阿德福韦单酯的生成数量，且制剂工艺不引起阿德福韦酯晶型的变化，溶出曲线较好，通过质量及稳定性研究证明，该处方合理，工艺稳定，生产过程可得到有效控制，适合于工业化大生产。

4.4 国内首个晶型定量标准

为了保护自主知识产权，避免专利纠纷，须对原料药和片剂中晶型进行定量，使用粉末X-射线衍射法对阿德福韦酯原料药及片剂中阿德福韦酯结晶形态进行研究（以前该方法只用于鉴别），创造性地建立了晶型含量测定方法，并订入国家质量标准。

4.5 高于国外的药品质量标准

在全面、有针对性的质量研究基础上，充分考虑药品的安全性和有效性，以及生产、流通、使用各个环节的影响，确定了控制产品质量的项目和限度，制订出了合理、可行，并能反应产品特性和质量变化情况的质量标准，有效地控制了产品批次质量的一致性，验证了生产工艺的稳定性。其中的有关物质限度高于国外标准。

4.6 系统、全面的临床前药理研究

按一类新药要求完成了以下药理毒理试验：

4.6.1 主要药效学试验［包括体外抗乙肝病毒试验、鸭乙型肝炎病毒感染鸭体内抗病毒试验］。

4.6.2 一般药理试验。

4.6.3 急性毒性试验［包括Ⅴ型与文献报道Ⅰ型（国外上市晶型）对比试验］。

4.6.4 长期毒性试验（包括大鼠6个月和猴9个月）。

4.6.5 致突变试验。

4.6.6 生殖毒性试验。

4.6.7 药代动力学试验［包括Ⅴ型与文献报道Ⅰ型（国外上市晶型）对比试验］。

以上药理毒理研究结果与国外文献报道一致。■

2011-03-06