枸橼酸坦度螺酮改善小脑性共济失调临床研究

郑秀琴 于苏文 赵建法 陈升东

中国人民解放军102医院神经内科 常州 213003

共济失调是指肌力正常的情况下运动协调障碍,肢体随意运动的幅度及协调发生紊乱,以及不能维持躯体姿势、平衡及语言障碍,临床上可分为小脑性、大脑性、感觉性及前庭性。共济失调是神经科脑卒中、脑萎缩的常见并发症,严重影响患者的生活质量,目前对其治疗仍缺乏有效措施。近来,国外有研究资料[1]表明,枸橼酸坦度螺酮(Tandospirone)可以改善小脑性共济失调的症状,本研究通过自身对照研究验证橼酸坦度螺酮的抗共济失调作用。

1 对象与方法

1.1 对象 35例系神经内科门诊和住院患者,临床症状主要以肢体和躯体共济失调、构音障碍、眼球震颤、辨距不良等小脑性共济失调为主,头颅MRI提示小脑萎缩或小脑病变;其中男26例,女9例;年龄23～67岁,病程60 d～8 a。入组病例中,小脑梗死(恢复期)14例,遗传性小脑共济失调12例,小脑萎缩3例,橄榄脑桥小脑萎缩(Olivo Ponto Cerebellar Atrophy,OPCA)6例。纳入标准:无长期饮酒史;无精神疾病史及服用抗精神病、抗抑郁焦虑药物史;无肿瘤病史;无胃肠疾病及营养障碍病史。

1.2 服药方法 枸橼酸坦度螺酮胶囊初始剂量为5 mg,3次/d,1周后改10 mg,3次/d,若无不适反应,第2周改15 mg,3次/d,总疗程为12周。愿意继续服用的,可随访至24周。以上患者服药前2周停用一切特殊治疗,服药期间均接受同等的基础治疗。

1.3 评价方法 我们使用国际合作共济失调量表(international cooperative ataxia rating scale,ICARS)来评定疗效。该量表从姿势和步态障碍、动态功能、语言障碍和眼球运动障碍四个方面19个小项来半定量小脑性共济失调的神经功能,总分100分,0～20分为轻度障碍,20～50分为中度障碍,50～70分为重度障碍,＞70分为特重度障碍。每个病例在治疗前和治疗3个月后,由不相关的本科主治医生来评定。同时治疗前、后,用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评定每位入组病例,HAMA评分≥14分,提示存在焦虑状态。治疗前后检查血常规、肝肾功能、血液动力学等,了解药物对此的影响。

1.4 统计学方法 应用SPSS 11.0统计软件进行处理,数据以均数±标准差(±s)表示,治疗前后2组比较用配对t检验。

2 结果

本组35例患者中共有29例完成整个疗程,脱失6例,其中3例在治疗2个月时,自我感觉效果不理想而不再坚持治疗;1例无法按时来院测评,2例不按治疗要求。入组的29例患者,轻度障碍者8例,中度障碍者12例,重度障碍者9例;年龄23～61岁,病程10 d～8 a。

2.1 治疗前、后量表因子分比较 见表1。20例轻中度患者治疗后姿势和步态障碍、动态功能较治疗前有明显改善,差异有统计学意义(P＜0.01),语言障碍和眼球运动障碍较治疗前无明显改善(P＞0.05),量表总分较治疗前有明显下降(P＜0.01);9例重度患者治疗后量表各因子分及总分较治疗前均未有明显改变(P＞0.05)。

2.2 HAMA结果 20例轻-中度患者治疗前HAMA评分5.23±1.45,治疗后HAM A评分5.07±1.12,差异无统计学意义(P＞0.05)。9例重度患者治疗前HAMA评分16.72±4.56,治疗后HAMA评分9.35±3.64,治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.01)。

2.3 不良反应 头晕2例,恶心纳差3例,头痛1例,失眠1例;1例服药初期胃肠反应重,剂量减半,3 d后再恢复到原剂量,病人无不适反应。血常规、肝肾功能、血液动力学方面无变化。12例坚持服药至6个月,其中1例是轻度障碍,11例是中度障碍患者。6个月后的临床症状无进一步改善。未继续服药的17例中,7例临床症状加重,2例改服中药治疗, 5例失联系,3例无明显理由。

表1 轻中度患者枸橼酸坦度螺酮治疗前、治疗后3个月量表分值比较 (±s)

表1 轻中度患者枸橼酸坦度螺酮治疗前、治疗后3个月量表分值比较 (±s)

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3 讨论

小脑皮质萎缩、遗传性共济失调、多发性硬化、脑梗死或出血、小脑外伤及肿瘤、Wernicke脑病等许多遗传性及变性疾病都可以导致共济失调症状,且症状往往呈进行性加重,严重者常导致患者残疾,丧失生活自理能力,至今仍没有确切有效的治疗方法。1995年Lou[2]首先报道丁螺环酮可部分改善小脑性共济失调症状,随后国内外又有数组临床试验显示了丁螺环酮改善共济失调的作用[3-5]。1998年 Saito等[1]通过开放性试验,报道枸橼酸坦度螺酮60 mg/d治疗6例OPCA(OlivoPontoCerebellar Atrophy)及 1例家族性SCA(SpinoCerebellArataxia)患者共8周,患者双足站立、构音障碍及动态评分均明显改善。随后Takei[6-7]报道枸橼酸坦度螺酮对改善MJD(Machado-Joseph disease)患者的共济失调有明显效果。本项临床试验结果也表明枸橼酸坦度螺酮在短期内可以明显改善患者的共济失调症状,治疗后姿势和步态障碍、动态功能改善明显,这与国外的文献报道相符,然而患者语言障碍及眼球运动障碍未有明显改善,提示枸橼酸坦度螺酮对肢体活动协调功能的改善帮助更大,站立稳定性提高和站立时间也有显著延长,但对语言功能及眼球运动改变不很明显。另外,本研究发现,轻中度患者没有存在明显的焦虑症状,而且治疗后汉密尔顿焦虑评分也没有明显改变,这与国内外研究一致[2-4],然而,我们发现重度共济失调患者由于长期经受疾病的折磨和痛苦,出现了一定程度的焦虑和抑郁状态,HAMA评分明显高于轻中度患者,枸橼酸坦度螺酮治疗后,HAMA评分也明显降低,说明重度患者焦虑及抑郁症状得到了很好的改善,但是其共济失调量表评分治疗前后没有改善,更进一步提示枸橼酸坦度螺酮虽然是一个抗焦虑药,但其改善共济失调症状不是通过抗焦虑作用实现的。

枸橼酸坦度螺酮与丁螺环酮一样同是5-HT1A受体激动剂,它可选择性激动高密度分布在大脑边缘系统的5-HT1A受体,抑制亢进的5-HT能神经活动,使5-HT与突触后膜的5-HT1A、5-HT2A受体的结合恢复平衡状态起到抗焦虑作用。通过下调突触前膜的5-HT1A自身受体的密度,同时起到一定的抗抑郁作用。无肌肉松弛、麻醉增强、抗惊厥及自发运动抑制等中枢抑制的不良反应,无苯二氮卓艹类药物具有的依赖性和停药反应。对D2受体的拮抗作用明显比丁螺环酮小,因此不容易产生锥体外系反应。然而,目前对于枸橼酸坦度螺酮改善共济失调的具体机制尚不十分清楚。Maura[9]认为小脑平行纤维和攀缘纤维是兴奋性的谷氨酸能神经纤维,其突触前膜存在5-HT1A受体,起到抑制谷氨酸释放的作用;突触后膜也有5-HT1A受体,具有潜在的抑制NM DA/AMPA受体依赖的NO/cGMP途径的作用。5-HT可以降低由兴奋性神经递质——谷氨酸所介导的小脑浦肯野细胞的兴奋性,相对增强了GABA介导的抑制性纤维的作用,因此,推测答氨酸的过度释放和浦肯野细胞的功能紊乱可能诱发或者加重小脑性共济失调,枸橼酸坦度螺酮改善共济失调的作用部分是通过抑制谷氨酸的释放而实现的[10]。

另外,本组研究从小剂量开始服用枸橼酸坦度螺酮,直到最大剂量60 mg/d,疗程12周,只有少数患者出现恶心及头晕等不良反应,考虑与加药速度过快有关,缓慢加药后上述症状均明显改善。因此枸橼酸坦度螺酮是治疗中枢神经系统共济失调的有效药物,且耐受性较好,但其作用机制尚待进一步大样本的双盲研究探讨。

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