老年性聋的基础研究和听觉康复*

韩东一 朱玉华

·专家笔谈·

老年性聋的基础研究和听觉康复*

韩东一1朱玉华1

老年性聋也称为年龄相关性聋，主要是指随着年龄的增加逐渐发生的以高频听力下降为主的感音神经性听力损失。随着人口老龄化的加剧，老年性聋的发生率呈现逐渐增加的趋势，其占单纯听力残疾人口的比例高达51.61%以上［1］。在中国老年人中，老年性聋的患病率分别为1.6%（65～69岁）、3.2%（70～74岁）、7.5%（75～79岁）和14.9%（≥80岁）［2］。听力下降严重影响老年人的生活质量，甚至导致老年人的心理、生理疾病［3］.

老年性聋较为复杂，是环境因素及遗传因素共同作用的结果［4，5］，环境因素为外因，遗传因素为内因［6］。迄今为止，有关老年性聋环境危险因素的研究相对比较多，包括：环境噪声［7］、耳毒性药物［8］、高脂血症［9］、心血管疾病［10］等等。然而，老年性聋的发病年龄、发展速度及进展形式等存在较大个体差异，即老年性聋的遗传易感性。遗传易感性的存在使得易感者对环境危险因素具有敏感性（例如：噪声、耳毒性药物等），接触同样的环境因素易感者发生老年性聋的年龄可提前，听力下降程度更重。可见，遗传异质性为老年性聋听力下降个体差异的主要原因，其在老年性聋发生发展过程中所起作用的比例约为35%～55%［6］。

由于老年性聋病因及发病机制复杂，目前尚无有效的治疗方法，因此有关老年性聋的研究主要围绕发病机制的基础研究和听觉康复两大方面，包括以下4个方向。

1 老年性聋动物模型的建立及应用

由于内耳结构深在不易取材、自然老化过程长、发病机制中环境因素混淆不易排除等，均给老年性聋的研究带来了一定困难。动物模型可在短时间内迅速建立老年性聋的研究模型，有效控制环境因素在老年性聋发病过程中的影响，充分研究老年性聋的遗传易感基础，同时可避免因内耳结构深在不易取材以及伦理学等问题导致的内耳病理学研究的困难，因此，得到研究者的广泛应用［11］。

迄今为止，衰老动物模型的建立方法主要包括：D－半乳糖注射法、β－淀粉样蛋白注射法、γ射线辐照法、胸腺摘除法、臭氧（O3）损伤法［12］以及利用近亲繁殖种系小鼠和突变小鼠等方法。在这些方法中，近亲繁殖种系小鼠和突变小鼠是常用的研究人类老年性聋遗传易感因素的动物模型，主要包括C57BL／6J，CAST／Ei，A／J，DBA／2J，BALB／cJ等20多个种系，其中C57BL／6j（B6）最常用，为一种隐性遗传性迟发性听力损失近亲繁殖系鼠；CAST／Ei为听力正常的近亲繁殖系鼠；A／J是一种早发性重度听力损失的近亲繁殖老年性聋种系。

研究发现，鼠类的老年性聋由多种数量性状遗传位点（quantitative trait locus，QTL）调控，其中，最早发现的数量性状位点为一种隐性基因位点Ahl［13］，其定位于10号染色体（chr10）的D10Mit5附近，与mdfw区域的修饰基因相重叠，并且，相同的基因位点在至少十种近亲繁殖种系鼠中均存在。其后，定位了位于chr5的另一个老年性聋的数量性状位点Ahl2［14］，由Ahl2引起的听力下降需要Ahl位点共同作用，同时，此位点只存在于听力下降发生较早的小鼠种系中。第三个老年性聋的数量性状遗传位点Ahl3定位于17号染色体的D17Mit119附近［15］，与前两个基因位点不同的是，Ahl3为老年性聋的抗耳聋基因位点，具有防护老年性聋的作用。此外，Mashimo等［16］又在101／H系鼠中发现了另外两个引起老年性聋的QTLs（Phl1和Phl2），Phl1定位于17号染色体的着丝粒处，至今还没有在此区域发现其他的QTLs；Phl2定位于10号染色体，与Ahl1的位置非常相近，提示两者为等位基因位点的可能性，同时也发现Phl1与Phl2之间具有相互作用。

除了上述在不同近亲繁殖种系小鼠中发现的老年性聋的数量性状位点以外，还有一个很重要的与老年性聋有关的基因位点，即编码钙粘蛋白23（Cadherin23，Cdh23）的基因Cdh23［17］。Cdh23基因编码细胞表面粘着蛋白的钙粘蛋白家族，存在于耳蜗和前庭毛细胞的静纤毛中。研究表明，Cdh23是一种重要的老年性聋相关基因，其突变不仅与先天性耳聋有关，也与老年性聋有关，且可能与其它耳聋基因相互作用影响听力［18～20］。鼠类Cdh23基因有69个外显子，长度大于350 kb。人类的钙粘蛋白23基因（CDH23）的外显子、基因长度和基因位点与鼠类非常相似，基因序列具有高度保守性。研究证实［17］，在一些近亲繁殖系鼠中，发现了与老年性聋和耳聋修饰基因mdfw相关的一种Cdh23（753G＞A）同义单核苷酸多态现象（SNP），由于753G＞A突变，破坏钙粘蛋白细胞外部分的粘着特性，同时也导致不正常的细胞内靶向作用，从而引起毛细胞的功能下降。同时，鼠Cdh23的waltzer突变（Cdh23v）为耳聋修饰基因mdfw的等位基因［18］。由mdfw突变产生的基因已经确定为胞膜2型ATP酶Ca［2＋］转移泵（Atp2b2），在耳蜗，Atp2b2蛋白位于硬纤毛和毛细胞基底外侧壁，暗示Atp2b2蛋白是听觉和前庭毛细胞亚细胞单位移除Ca［2＋］必需物质。

2 老年性聋遗传易感性的研究

由于老年性聋发病过程中复杂因素较多，研究所需样本量较大，因此，近年来针对老年性聋遗传易感性分子机制的研究相对较少，进展比较缓慢。迄今为止，对于老年性聋遗传易感性分子机制的研究可以采用两种方法：全基因组关联分析方法和候选基因关联分析方法。

全基因组关联分析方法可以全面研究所有与老年性聋相关的易感基因和易感位点；例如，应用Affymetrix SNP芯片进行关联分析，然而此方法需要的样本量大，花费巨大，相关研究较少。候选基因关联分析为选取可能与老年性聋遗传易感性有关的基因进行研究，发现或排除所选择的候选基因与老年性聋遗传易感的相关性，阴性结果的可能性较大，样本的质量要求高，最好选取极易感者和极不易感者进行病例对照研究。目前，已报道的与老年性聋遗传易感具有相关性的基因主要包括以下三类。

2.1 钙粘蛋白CDH23基因 CDH23基因编码Cadherin 23，为钙粘蛋白（Cadherin）家族成员之一。钙粘蛋白家族成员在细胞粘附、细胞分选、细胞迁移等发育、发展过程中起着重要作用［21］。Di等［18］已经证实，Cadherin 23在哺乳动物内耳发育过程中发挥重要作用［17］，其在内耳毛细胞中表达，并对毛细胞纤毛的早期分化起到调节作用。Siemens等［22］通过免疫组化等方法进一步发现Cadherin 23参与毛细胞机械门控离子通道的调节。因此，编码Cadherin 23的基因与鼠及人类的听力损失具有密切相关性，CDH23的突变不仅可以引起先天性综合征型聋，同时也与非综合征型聋有关，并且与其它耳聋基因相互作用进一步影响听力。现已明确Cadherin 23（753G→A）的同义单核苷酸多态现象（SNP）与鼠的老年性聋具有关联性［17］。

2.2 钾离子通道蛋白KCNQ4基因 KCNQ4基因的主要功能为编码电压－门控式钾离子通道蛋白［19］，为内耳细胞中调控钾离子循环的通道蛋白之一，其在耳蜗的外毛细胞、前庭器官以及脑干的听觉神经核中均有表达［23］，而在内毛细胞中表达为阴性。KCNQ4在毛细胞向胞外释放钾离子以及内耳细胞进行钾离子循环的过程中起着重要的作用，在维持正常听觉功能方面有重要意义。

KCNQ4基因的突变可导致听觉功能下降，敲除KCNQ4基因的小鼠表现出进行性听力下降及选择性的外毛细胞衰退［24］。KCNQ4基因的突变可引起常染色体显性非综合征型耳聋DFNA2［25］，其表型为迟发性、渐进性高频听力下降为主的感音神经性聋，在已经定位克隆的常染色体显性非综合征型聋中，表现为迟发性渐进性高频听力下降表型的包括：DFNA2（KCNQ4）、DFNA3（GJB6和GJB2）、DFNA10（EYA4）、DFNA17（MYH9）、DFNA28（TFCP2L3；GRHL2）及DFNA48（MYO1A）。Van Eyken等［26］利用候选基因关联分析的方法对KCNQ4基因与老年性聋的关系进行研究，结果显示KCNQ4基因的许多个SNPs与老年性聋遗传易感性相关联，且所有的SNPs均位于KCNQ4基因的同一段13 kb的区域。

2.3 转录因子GRHL2／TFCP2L3基因 现已明确GRHL2基因与老年性聋遗传易感因素具有关联性［27］。Grainyhead基因编码果蝇属的转录因子，在果蝇生长发育过程中有重要的调节作用，其纯合突变具有胚胎致死性［28］。GRHL属于果蝇属基因Grainyhead基因的同系物［28，29］，其家族中共有三个成员：GRHL1、GRHL2和GRHL3，三种基因在发育的上皮中均有表达，但因三者的表达时间和水平有差别［30］，因此三者在胚胎发育过程中具有相同的重要性，但在内耳功能维持方面，GRHL2的作用比较显著。GRHL2编码转录因子，在许多上皮组织中广泛表达［28］，在内耳，GRHL2主要在蜗管的细胞系中表达，在胚胎发育阶段起到至关重要的作用，同时在出生后的上皮细胞功能维持方面具有重要性。

GHRL2的移码突变（1609-1610insC）导致非综合征型常染色体显性遗传性聋DFNA28。DFNA28主要表现为：发病年龄各异（最早发病年龄约在10岁左右），各个频率同时发生的中度听力下降，50岁以后发展为以高频听力下降为主的重度听力损失。在选择老年性聋的遗传易感性候选基因时，GHRL2也是比较合适。Van Laer等［27］通过候选基因单核苷酸多态（SNP）关联分析的研究已经证实GHRL2基因的SNP（rs10955255）与老年性聋遗传易感有关联性，此研究共采集9个中心的2 418例老年性聋样本，选取70个候选基因中共768个标签单核苷酸多态（tagSNPs）进行关联分析，结果发现GHRL2基因的rs10955255与老年性聋具有强关联性，进一步的定位研究证实大多数的相关联SNP均位于第一内含子，GCAATAGAG为具有统计学意义的单倍体型碱基遗传序列。

3 老年性聋发病机理的线粒体学说

衰老是一种复杂的多因素作用过程，以进行性生理功能减退和承受环境应激能力减退为特征。这些时间相关性改变导致各种年龄相关性疾病的易感性，其发病率随着年龄的增加呈指数增长，但至今还没有统一的衰老理论。在过去的十年里，至少提出十种以上的发病机制理论，其中自由基理论即衰老的线粒体理论最引人瞩目，此理论的主要内容为：衰老是由于mt DNA突变的积累及氧自由基（ROS）的增加所导致的生理能量功能损伤的过程。

氧自由基及其它反应活性物质统称为反应性氧代谢物（ROS），是各种年龄相关性疾病包括老年性聋的诱发因素。ROS的增加，不仅导致线粒体基因组（mt DNA）累积性缺失和突变［31］，内源性抗氧化酶减少，还可引起组织血液循环灌注不足［32，33］，以上所有损伤均可导致毛细胞损伤，从而引起听力下降。

线粒体是氧自由基攻击的主要对象，随着年龄的增加，导致人体组织线粒体DNA点突变和累积性缺失。mtDNA的突变影响氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）功能，使ATP合成减少，线粒体不能提供足够的能量，导致包括毛细胞在内的细胞发生退行性变性甚至坏死，这可能为老年性聋发病机制之一。Seidman等已发现mt DNA4834bp的特定缺失与啮齿类动物的老年性聋有关［33］；对老年性聋患者的颞骨组织进行研究发现，mtDNA4977bp的缺失与人类老年性聋的发病有关［31，34，35］。

老年性聋的发生与多种抗氧化物酶的多态性相关，其中主要包括N－乙酰转移酶（NAT2）、谷胱甘肽S转移酶（GSTT1和GSTM1）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）和Cu／Zn超氧化剂物歧化酶（SOD1）等。N－乙酰转移酶（NAT）为一种具有代谢和降解细胞毒素和致癌物质作用的酶，包括两种同工酶NAT1和NAT2，NAT基因的遗传变异可以导致个体对氧化应激反应具有易感性。研究证明，NAT2的多态性与老年性聋遗传易感性相关［36］，其机制在于基因的多态导致细胞对氧化应激及异物损伤更具易感性。谷胱甘肽－S转移酶（GST）具有抗氧化及解毒作用，由若干个基因亚型组成，包括GSTM和GSTT［37，38］，在人类，GSTM1和GSTT1基因有种族遗传变异性［39］，50%以上的高加索人由于缺失GSTM1基因而缺失抗氧化酶的代谢功能，因此更容易受到氧自由基的损伤，对老年性聋的易感性增高；GSTM1基因缺失的个体高频耳声发射的幅值较具有该基因者明显降低［40］；敲除抗氧化酶Gpx1和Sod1基因的小鼠均表现出老年性聋的表型，表明这两种抗氧化酶基因的缺失或突变可导致老年性聋［41～43］。

近期有研究表明，mtDNA突变很少单独致病，经常是与染色体基因组和各种环境因素共同作用的结果［44］。因此在今后的老年性聋病因学研究中，要重视线粒体基因组、染色体基因组和环境因素单独作用及相互作用。

4 老年性聋的听觉康复

老年性聋属于自然衰老、不可逆的退行性病变，迄今为止尚无有效的治疗方法，仅可以通过改善生活习惯和工作环境延缓听力下降的发生、发展，主要包括：①注意饮食，尽量避免高糖、高脂食物，戒烟酒，防治心血管疾病；②避免接触环境噪声；③避免应用耳毒性药物；④保持心情舒畅，进行适当的体育活动，改善内耳血液循环等。其听力康复手段主要包括：声学助听器、人工耳蜗、骨锚式助听器和振动声桥［1］。

4.1 助听器验配 长久以来，传统助听器一直被认为是最主要的听力康复干预手段之一，是改善老年人交流困难的主要方法之一，也是大部分老年人的首要选择。从本质上说，助听器是扩音器，其对听力补偿有限，听力损失较重的老年性聋患者即使选配最高档的助听器，也收效甚微。随着电声技术的进步和听力康复事业的不断发展，不同功能和式样的助听器相继面市。然而，老年听力障碍者选配助听器的比例不足10%［44］，其中佩带满意率不足60%。这主要是由于我国没有实行助听器选配人员持证上岗制度，从业人员素质良莠不齐，尚无规范化的验配及评估标准，降低了老年人接受听力康复的能动性。因此，在老年人群中倡导健康的生活方式，进行听力筛查，鉴定听力损失和听力残疾，对有听力障碍的老年人选择适当的听力补偿方法，在听力学家的帮助下验配合适的高技术含量的助听器，进行准确听力评估和康复等至关重要。

4.2 人工耳蜗植入 人工耳蜗是目前治疗重度／极重度感音神经性聋最有效的手段。在国外，人工耳蜗植入已较多应用于重度老年性聋的治疗，据统计，目前全世界已有9万多人受益于人工耳蜗植入，其中有相当一部分是中老年患者［45］。然而，由于经济水平和健康观念的差异，我国的老年性聋人工耳蜗植入治疗尚未普遍开展。同仁医院（2004）曾报道了4例老年性聋患者人工耳蜗植入术后的听力言语康复情况，认为人工耳蜗可以为老年性聋患者带来良好的听觉能力，增加社会交往的信心，改善其生活质量［45］。

4.3 骨锚式助听器和振动声桥 骨锚式助听器是20世纪80年代出现的一种高科技的助听设备，属于植入式骨导助听器，它是一种带有声音处理器的助听装置，适用于某些慢性中耳疾病、各种原因的外耳道闭锁和某些原因导致的单侧耳聋患者，应用骨锚式助听器必须要有正常的内耳功能，内耳功能越好，使用骨锚式助听器的效果越好。

振动声桥是一种新型的中耳植入装置，它的“直接驱动、中耳植入”特性为助听器定义了一个新类别。振动声桥直接驱动中耳的植入部分，通过机械振动，直接把能量传递到传音结构（如听骨链或圆窗），为中度至重度耳聋患者设计，适用于无法佩戴助听器或者对助听器效果不满意的患者。与传统助听器相比，振动声桥具有更好的音调清晰度，更佳的声音质量和更高的功能性增益，同时佩戴舒适，美观大方，没有堵耳效应等。

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（2010－11－19收稿）

（本文编辑 周涛）

10.3969／j.issn.1006－7299.2011.01.001

R764.43＋6

A

1006－7299（2011）01－0001－04

* 国家自然科学基金青年项目（81000414）和国家自然科学基金面上项目（81070792）共同资助

1 解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科，解放军总医院耳鼻咽喉研究所（北京 100853）