2型糖尿病与骨质疏松症的关系

吴海清 综述，梁 玉 审校

（天津医科大学组织学与胚胎学教研室，天津300070）

人体骨组织是动态变化的，每年大约有10%的骨组织被改建。骨形成、骨吸收构成了骨组织的改建过程，这个过程即是破骨细胞不断清除旧骨，成骨细胞形成类骨质并进行矿化，该过程在时间和空间上紧密耦联并发生在同一重建单位中。骨量的多少取决于同一骨重建单位中骨形成与骨吸收的平衡。低骨密度和糖尿病间的关系在1型糖尿病（T1DM）中已得到一致性肯定，而在2型糖尿病（T2DM）中尚存在争议，对骨密度(BMD)的观察结果有或低[1]或高[2]或正常[3]的不同报道。这种矛盾的研究结果，一方面可能与病例选择、研究设计的不同有关，另一方面是由于影响T2DM患者骨密度的因素中原本就存在着相互对立的作用机制。骨质疏松症（OP）和T2DM是两种常见的老年性疾病，在发病趋势上都存在随年龄增加而增加的特征。有文献报道约50%糖尿病患者可发生OP，且随着糖尿病患者寿命及病程延长,发病率将有增多趋势[4]。T2DM并发OP的原因非常复杂，目前尚不清楚。

1 高血糖在OP中的作用

糖尿病是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢疾病群。Duarte等[5]研究证实高血糖状态与骨转换相关，并最终导致OP。

1.1 糖基化终末产物(AGEs)AGEs是体内糖的醛基或酮基与蛋白质等自由氨基在非酶促反应中生成的稳定的共价化合物，持续高血糖状态使各种组织蛋白上都极易发生非酶糖化反应，形成AGEs，由于其半衰期长，所以一旦形成就不易消除，导致成骨细胞对骨胶原蛋白的黏附能力下降,而这种黏附作用恰恰是成骨细胞启动的先决条件,因此晚期糖基化合物在骨胶原上的形成直接影响成骨细胞的增殖。AGEs可作用于多种细胞表面的AGE受体，产生过多的细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6等，增加破骨细胞前体的转化和破骨细胞活性,导致骨吸收增加并通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和胞质途径促进成骨细胞的凋亡,降低骨形成[6]。

1.2 渗透性利尿 高血糖所致渗透性利尿，使钙、磷、镁大量从尿中排出，而高尿糖又阻碍肾小管对钙磷镁的重吸收，加重骨盐的丢失，血清的钙磷降低时刺激甲状旁腺，诱发甲状旁腺功能继发性亢进，甲状旁腺素(PTH)分泌增多。

已有的研究显示，PTH对成骨细胞的影响是双向性的，PTH对成骨作用的调节机制，主要通过直接促进成骨祖细胞及未成熟的成骨样细胞增生分化，同时抑制成骨细胞凋亡，从而延长其成骨作用时间[7]。这种作用是由蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）转导通路共同介导的。PTH的破骨作用表现在刺激破骨细胞，促进钙磷动员，同时，溶骨作用增强，出现骨吸收增加，骨量减少。这可能是造成骨密度检测结果不一致的原因之一。

1.3 抑制成骨细胞增殖，改变成骨细胞对PTH和1,25-（OH）2D3的反应 研究显示高糖状态不仅可抑制体内外成骨细胞的增殖和分化[8]，还可促进骨衬里细胞的凋亡[9]。

2 肥胖的保护作用

多数T2DM患者为肥胖者。肥胖的保护作用主要体现在高体重指数(BMI)时骨骼所承受的机械负荷增加，减少骨吸收、刺激骨形成；高BMI者外周脂肪组织睾酮向雌二醇转化及雄烯二酮向雌酮转化较多，雌二醇和雌酮可与成骨细胞雌激素受体结合，刺激成骨细胞分泌胰岛素样生长因子（IGF）-1，增加成骨细胞活性和分化。IGF-1还可抑制性激素结合蛋白（SHBG）产生，使游离性激素水平增加，进一步抑制骨吸收[10]，最终促进骨基质形成并抑制骨胶原降解；Bales等[11]发现保持体重对超过65岁的肥胖的年老者有利。Shan等[12]对大陆的1042名绝经后糖尿病妇女和919位绝经后妇女研究发现，低BMI促进OP的发生。

瘦素是由肥胖基因编码的蛋白质，主要由白色脂肪组织合成和分泌，它可直接作用于骨髓基质细胞，刺激其向成骨细胞分化和骨基质的矿化；另一方面，瘦素通过中枢神经和(或)交感神经系统抑制骨形成。研究发现多数肥胖者常伴有血清瘦素提高，提示可能有“瘦素抵抗”现象。

3 高胰岛素血症的影响

目前认为胰岛素可通过多种途径影响骨质的形成和矿化，包括促进成骨细胞合成骨钙素，保持骨的正常矿化；通过促进骨细胞内氨基酸堆积，恢复糖尿病患者血循环中IGF的水平。兴奋25-羟化酶，协同PTH调节1-α羟化酶活性，刺激肾近曲小管合成1,25-(OH)2D3，增加肠道钙磷的吸收以及抑制腺苷酸环化酶和环磷酸腺苷(cAMP)合成，降低骨吸收，增加钙盐沉积。胰岛素的绝对和相对缺乏可导致脂代谢障碍和负氮平衡，引起骨骼系统内糖蛋白和I型胶原蛋白合成的减少，分解加速，成骨细胞功能降低，破骨细胞活性增加，骨吸收超过骨形成，导致骨质改变。T2DM患者早期常出现高胰岛素血症，高胰岛素血症可能在某种程度上对避免骨丢失起保护作用。随着年龄增长，胰岛功能逐渐耗竭,胰岛素缺乏时，骨更新率下降，抑制成骨细胞合成骨钙素。

Knudsen等[13]观察了非糖尿病者正常血糖和高血糖钳夹试验过程中血浆骨保护素（OPG）的变化，发现急性血糖升高并不刺激血浆OPG水平的增加，而高胰岛素血症可降低血浆OPG水平。OPG是核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的诱饵受体，它可以和核因子κB受体活化因子（RANK）竞争与RANKL结合，从而阻断RANK与RANKL的结合，导致破骨细胞分化成熟障碍。

4 性激素的影响

糖尿病患者血浆性激素与健康同龄人对比呈现低水平，其原因与糖尿病合并神经血管病变造成性腺血供障碍和非糖基化产物对性腺的影响有关。男女性腺功能的过早衰退使血浆性激素水平下降。而且T2DM患者发病年龄较大，部分女性已进入绝经期。因此，血浆性激素水平都有不同程度下降。

雄激素对骨量的影响是基于睾酮可在周围组织中经芳香化转变为雌激素，维持骨量。雄激素本身亦可直接刺激成骨样细胞增殖及减少PTH、IL-6等生成来影响骨的代谢。另外，雄激素在5-α还原酶作用下变成双氢睾酮（DHT）后与雄激素受体结合，体外实验证明，DHT是人类骨细胞中最强的雄激素受体结合配体。肥胖、代谢综合征与T2DM患者睾丸激素水平都减少，低睾酮水平正被确认为这些疾病的一个独立的危险因素[14]。Fukui等[15]对246名T2DM男子患者研究发现，血清游离睾酮浓度与尿液I型胶原N末端肽（NTx）呈负相关关系。

雌激素作用机制:雌激素能抑制破骨细胞的IL-6合成，阻断IL-6受体；并可延缓PTH的骨吸收效应。因此，雌激素能抑制骨吸收，降低骨转换而增加BMD。此外，雌激素可结合成骨细胞（OB）内ER促使其分泌胶原酶，释放细胞因子和生长因子发挥骨形成作用；或通过ER途径直接作用于破骨细胞（OC）前体或者成熟的OC，抑制OC的分化、成熟及其活性，减弱骨吸收效应。

Stern等[16]研究发现OPG浓度与男性的腰椎，使用雌激素女性的股骨颈、全髋、腰椎的BMD正相关，与不使用雌激素的女性则不相关。RANKL浓度仅与男性全髋的BMD正相关。这些结果表明了内源性雌激素与外源性雌激素对OPG、RANKL和骨本身的生物调节作用。

5 糖尿病慢性并发症的影响

Anaforoglu等[3]研究发现并发腰椎或髋部OP的T2DM患者有更长的疾病持续时间，年龄更大和更低的BMI。这可能因为随病程延长，糖尿病慢性并发症增多，糖尿病肾病及糖尿病合并脂肪肝可影响1,25-(OH)2D3形成，肠钙吸收减少。故长期糖尿病引起肾功能损害时，可使糖尿病肾病患者骨量丢失明显增加，容易并发OP[17]。糖尿病并发微血管神经病变时，可使骨骼的血管分布异常，毛细血管通透性增加，毛细胞管周围基底膜增厚，影响骨的营养，从而影响骨的重建，致骨量丢失和OP风险增加。Melton等[18]发现伴有神经病变的T2DM患者骨折风险增加。

6 遗传因素

现在普遍认为T2DM发病与遗传和环境等因素有关。Botolin等[8]研究发现成骨细胞通过调控基因表达来应对慢性高血糖，慢性高血糖增加碱性磷酸酶活性和表达，降低骨钙素、基质金属蛋白酶（MMP）-13、血管内皮生长因子（VEGF）等的表达。在急性高血糖的48h期间也能诱导碱性磷酸酶和降低已分化的成骨细胞的骨钙素、MMP-13、VEGF等的表达。Lin等[19]研究指出，在T2DM患者中，AGT1R和AGT基因多态性与患者的肾功能不全及冠心病存在联系。关美萍等[20]发现雌激素受体基因PP型与T2DM患者腰椎低BMD密切相关。研究遗传因素对糖尿病患者骨密度的影响，对早期识别糖尿病患者OP的风险和指导干预治疗有一定价值。

7 炎症作用

近年研究认为，DM是一种自然免疫和低度炎症性疾病。T2DM患者的炎症因子C反应蛋白（CRP）、IL-1β、IL-6、TNF-α等水平增加。IL-6促进B淋巴细胞分化产生大量IgG，进而促进杀伤性T淋巴细胞激活，与其他细胞因子和效应分子共同产生细胞毒作用致使胰岛B细胞凋亡，破坏了胰岛素的分泌。TNF-α可刺激巨嗜细胞集落刺激因子(MCSF)及IL-6的分泌，IL-1和IL-6是核因子κB配体的受体激动剂。而核因子κB及M-CSF能完全取代成骨细胞或骨髓基质细胞的作用，在体外能使脾细胞和外周单核细胞分化成破骨细胞，从而导致OP。有研究表明，CRP水平升高个体的定量骨声纳评价指数(OSI)低于正常，OSI位于下四分位数的个体处于骨量减少的亚I临床状态，提示血浆CRP的升高可作为骨量减少的早期标志物[21]。

足踝部感染是导致糖尿病患者中住院最常见的原因。存在胰岛素抵抗的2型糖尿病患者比非糖尿病者更容易受到细菌感染。Park等[22]设立了一个后腿爪子被金黄色葡萄球菌感染db/db小鼠糖尿病模型，把非糖尿病Lepr(+/+)小鼠作为对照组，结果发现非糖尿病Lepr(+/+)小鼠的感染在10d以内好转，而伴随高血糖的db/db小鼠糖尿病模型则表现为慢性细菌感染。在其感染部位表现为更强有力的中性粒细胞浸润和更高水平的趋化因子。

8 其它因素

虽然糖尿病性骨质疏松症是糖尿病的并发症，其病因以糖尿病为主，但不能排除营养、运动因素对糖尿病患者骨代谢的影响。Majima等[23]研究指出，在糖尿病发病的前两年糖化血红蛋白(HbAlc)与外周组织骨密度呈负相关，提示早期控制血糖可以减缓OP的发生。饮食治疗是糖尿病的基础治疗措施，然而由于很多糖尿病患者缺乏必要的糖尿病教育，过分严格地控制饮食，经常出现饮食结构不合理、营养成分单一等情况，致使钙的摄入量严重不足，从而引起糖尿病患者骨强度下降。骨量的多少同时又和运动有着密切的联系。运动对于骨的生长和重建是一种机械性刺激。运动可以增加骨量，维持合理的骨转换水平，保证适度的骨骼矿化，修复骨骼的微损伤，改善骨骼结构。而糖尿病周围神经病变或脑血管病变导致的患者的不利于行走、现代化的生活方式等，都影响了糖尿病患者的运动量，严重者可引起废用性OP。

综上所述，T2DM并发OP的机制和原因非常复杂，遗传、环境、生活方式、全身激素和局部细胞因子等对OP的发生均起一定作用。由于研究者研究条件等各种因素的作用，所得到的T2DM对骨密度的结果也各不相同，故OP是否与T2DM有必然关系至今尚存在争议。但大多数研究认为T2DM会加速骨量丢失，更易发生OP。因此对T2DM患者应关注骨质疏松症，尽早采取有效抗骨质疏松治疗。

［1］ Yaturu S,Humphrey S,Landry C,et al.Decreased bone mineral density in men with metabolic syndrome alone and with type 2diabetes[J].Med Sci Monit,2009,15(1):CR5

［2］ Gupta R,Mohammed AM,Mojiminiyi OA,et al.Bone mineral density in premenopausal arab women with type 2diabetes mellitus[J]. J Clin Densitom,2009,12(1):54

［3］ Anaforoglu I,Nar-Demirer A,Bascil-Tutuncu N,et al.Prevalence of osteoporosis and factors affecting bone mineral density among postmenopausal Turkish women with type 2diabetes[J].J Diabetes Complications,2009,23(1):12

［4］ 甘利萍，陈治卿，蒋广恩，等.老年糖尿病并骨质疏松血胰岛素与骨钙素及PTH研究[J].中国骨质疏松杂志，2008，14(10):700

［5］ Durate VM,Ramos AM,Rezende LA,et al.Osteopenia:a bone disorder associated with diabetes mellitus[J].J Bone Miner Metab, 2005,23(1):58

［6］ Alikhani M,Alikhani Z,Boyd C,et al.Advanced glycation end products stimulate osteoblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways[J].Bone,2007,40(2):345

［7］ Miao D,He B,Jiang Y,et al.Osteoblast-derived PTHrP is a potent endogenous bone anabolic agent that modifies the therapeutic efficacy of administered PTH1-34[J].J Clin Invest,2005,115(9):2402

［8］ Botolin S,McCabe LR.Chronic hyperglycemia modulates osteoblast gene expression through osmotic and non-osmotic pathways[J].J Cell Biochem,2006,99(2):411

［9］ Liu R,Bal HS,Desta T,et al.Diabetes enhances periodontal bone loss through enhanced resorption and diminished bone formation [J].J Dent Res,2006,85(6):510

［10］Khosla S,Amin S,Orwoll E.Osteoporosis in men[J].Endocr Rev, 2008,29(4):441

［11］Bales CW,Buhr G.Is obesity bad for older persons?A systematic review of the pros and cons of weight reduction in later life[J].J Am Med Dir Assoc,2008,9(5):302

［12］Shan PF,Wu XP,Zhang H,et al.Bone mineral density and its relationship with body mass index in postmenopausal women with type 2diabetes mellitus in mainland China[J].J Bone Miner Metab, 2009,27(2):190

［13］Knudsen ST,Jeppesen P,Poulsen PL,et al.Plasma concentrations of osteoprotegerin during normo-and hyperglycaemic clamping[J]. Scand J Clin Lab Invest,2007,67(2):135

［14］Stanworth RD,Jones TH.Testosterone in obesity,metabolic syndrome and type 2diabetes[J].Front Horm Res,2009,37:74

［15］Fukui M,Ose H,Nakayama I,et al.Association between serum testosterone concentration and collagen degradation fragments in men with type 2diabetes mellitus[J].Metabolism,2007,56(9):1228

［16］Stern A,Laughlin GA,Bergstrom J,et al.The sex-specific association of serum osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor kappa B legend with bone mineral density in older adults:the Rancho Bernardo study[J].Eur J Endocrinol,2007,156(5):555

［17］Vestergaard P,Rejnmark L,Mosekilde L.Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1and 2diabetes[J].Calcif Tissue Int,2009,84(1):45

［18］Melton LJ 3rd,Leibson CL,Achenbach SJ,et al.Fracture risk in type 2diabetes:update of a population-based study[J].J Bone Miner Res,2008,23(8):1334

［19］Lin J,Hu FB,Qi L,et al.Genetic polymorphisms of angiotensin-2type 1receptor and angiotensinogen and risk of renal dysfunction and coronary heart disease in type 2diabetes mellitus[J].BMC Nephrol,2009,10(1):9

［20］关美萍，薛耀明，张倩，等.雌激素受体基因多态性与T2DM患者骨密度的关系[J].中国临床康复,2005,7(15)：214

［21］Tomiyama H,Okazaki R,Koii Y,el al.Elevated C-reactive protein：a common marker for atheroselerotie eardiovaseular risk and subclinical stages of pulmonary dysfunction and mteopenia in a healthy population[J].Atheroselerosis,2005,178(1)：18

［22］Park S,Rich J,Hanses F,et al.Defects in innate immunity predispose C57BL/6J-Leprdb/Leprdb mice to infection by Staphylococcus aureus[J].Infect Immun,2009,77(3):1008

［23］Majima T,Komatsu Y,Yamada T,et al.Decreased bone mineral density at the distal radius,but not at the lumbar spine or the femoral neck,in Japanese type 2diabetic patients[J].Osteoporos Int, 2005,16(8):907