徐鹤翔 余亚新 张明侠 吴亚平 刘兴祥 陈 勇
目前,核苷(酸)类似物治疗CHB已被广泛应用,其治疗的目标是持续抑制HBV复制,减少HBV突变,延缓疾病进展为失代偿性肝病或肝癌[1]。替比夫定(LdT)作为一种新型的左旋核苷类似物,能够有效改善CHB患者的临床症状,抑制HBV复制,恢复肝功能和提高HBeAg血清学转换[2]。恩替卡韦(ETV)是一种强效的抗病毒核苷类药物,对HBV DNA抑制作用强且耐药发生率低[3,4]。本研究比较了替比夫定和恩替卡韦治疗HBeAg阳性CHB患者12周及24周的疗效及安全性,并分析了影响早期病毒学应答的预测因素,以为CHB的优化抗病毒治疗提供更多的依据。
一、研究对象 病例来自2007年5月~2008年2月我科的诊治患者。人选标准:年龄18~65岁,HBeAg阳性的CHB患者,ALT升高在正常参考值上限(ULN)的 2 倍以上,HBV DNA>1×105copies/ml。入选者诊断均符合慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)的标准[5]。排除标准:(1)重叠或者合并其他肝炎病毒感染;(2)在6个月内应用过拉米夫定、阿德福韦、干扰素等抗病毒药物;(3)合并代谢性或自身免疫性肝病;(4)滥用乙醇或毒品史;(5)有失代偿期肝病(如食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等);(6)妊娠或哺乳期妇女。
二、治疗方法 将符合入选标准的患者按l∶l随机分为LdT治疗组和ETV治疗组。分别给予替比夫定(素比伏,北京诺华制药有限公司)600mg/d或恩替卡韦(博路定,中美施贵宝公司)0.5mg/d治疗。分别在治疗前、治疗第12周和24周对患者进行随访。
三、检测方法 采用美国ABI 7300实时荧光定量PCR仪检测HBV DNA(试剂盒购自中山达安基因有限公司,检测下限为103copies/ml);采用ELISA法检测血清HBV标记物(试剂购自上海科华生物技术有限公司);采用日立7600全自动生化分析仪及配套试剂检测肝功能。
四、疗效评估 完全应答:HBV DNA阴转、HBeAg血清学转换及ALT正常;部分应答:HBV DNA下降≥2log10 copies/ml,或者HBeAg阴转;无应答:未达到上述指标。
五、统计学方法 应用SPSSl7.0软件进行统计学分析,计量资料以表示,采用t检验进行组间比较,计数资料以率和构成比表示,用x2检验进行组间比较。采用Logistic回归模型分析24周HBeAg血清学转换的预测因素。P<0.05为差异具有统计学意义。
一、患者的基线特征 共入选患者60例,每组30例。两组患者的一般情况和基线特征相当,差异无统计学意义,具有可比性(表1)。
表1 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者基线特征
二、两组患者治疗12周时的疗效评估 在治疗12周时,两组间HBV DNA转阴率和ALT复常率相比较,差异均无统计学意义(P>0.05);12周时LdT组患者HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率均高于ETV 组,差异有统计学意义(P<0.05),见表 2。
表2 两组患者治疗12周时的疗效(%)比较
三、两组患者治疗24周时的疗效评估 在治疗24周时,两组间HBV DNA转阴率和ALT复常率相比较,差异均无统计学意义(P>0.05);24周时LdT组患者HBeAg转阴率高于ETV组,差异有统计学意义(x2=4.800,P<0.05),但 HBeAg血清学转换率两组相比较,差异无统计学意义(x2=0.857,P>0.05),见表 3。
表3 两组患者治疗24周时的疗效(%)比较
四、治疗24周HBV DNA水平的动态变化 见图1。
图1 两组患者治疗24周HBV DNA的动态变化
五、综合疗效评价 见表4。
表4 两组综合应答率(%)的比较
六、安全性分析 LdT组在治疗期间有3例曾出现一过性肌酸激酶(CK)升高,但无肌痛、肌无力表现,随着治疗的延续,CK均自行恢复正常;ETV组无不良反应发生。
七、24周HBeAg血清学转换的相关因素分析 将患者基线因素逐一进行单因素分析,结果显示在α=0.05水平上,LdT组和ETV组在治疗24周时是否出现HBeAg血清学转换与患者的年龄、性别、体重、基线 HBV DNA 水平无相关性(P>0.05),而与基线ALT水平相关(P<0.05);为了控制混杂因素对研究结果的影响,将单因素分析有意义的因素及文献报道有关的因素引入Logistic回归模型,结果只有基线ALT水平被引入回归方程,见表5。在LdT治疗组,24周出现HBeAg/抗-HBe血清转换患者基线ALT水平为320.2±193.5U/L,而无血清学转换患者为172.7±114.3U/L,t=2.630,P<0.05);在 ETV 治疗组,则分别为344.3±302.1U/L 和 142.7±59.0U/L(t=3.192,P<0.05)。因此,我们认为基线ALT水平高可作为24周出现HBeAg血清转换的预测因素。
表5 影响HBeAg血清学转换的多因素Logistic回归分析
我国已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于CHB治疗[6,7]。本研究结果表明,LdT和ETV治疗HBeAg阳性的CHB患者12周和24周HBV DNA低于检测水平和ALT复常率相比较,差异无统计学意义;在12周时,LdT治疗患者HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率高于ETV组,但24周时仅HBeAg阴转率仍高于ETV组。两组均未发现明显不良反应。进一步分析发现仅基线ALT水平可作为24周HBeAg血清学转换的预测因素。
有关LdT治疗CHB的随机、双盲、对照研究发现,治疗24周是预测LdT治疗应答合理的时间点[8,9]。如患者依从性差,则应加强对患者的教育,提高其依从性[10]。由于患者感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、肝脏病变程度、治疗药物敏感性、药物不良反应及耐受性、病毒基因型等诸多因素不同,患者免疫清除功能也不相同。一般认为,预测干扰素治疗CHB患者发生HBeAg血清学转换的因素有低病毒载量(HBV DNA<108copies/ml)、高血清 ALT 水平(>3×ULN)和肝活检示肝脏炎症活动度较明显[11,12]。在抗病毒治疗期间定期检测患者HBeAg定量水平有助于预测疗效[13,14]。当然,在抗病毒过程中定期检测HBsAg定量也有重要的意义。
[1]ZOULIM F,LOCARNINI S.Hepatitis B virus resistance to nucleos(t)ide analogues[J].Gastroenterology,2009,137(5):1593-1608.
[2]TACKE F,TRAUTWEIN C.Hepatitis B goes globe:Telbivudine as a new treatment option[J].Hepatology,2008,47 (5):1786-1787.
[3]GISH RG,LOK AS,CHANG TT,et al.Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,2007,133(5):1437-1444.
[4]姚光弼,任红,徐道振,等.慢性乙型肝炎患者持续应用恩替卡韦治疗 3 年的疗效[J].中华肝脏病杂志,2009,17(12):881-886.
[5]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].实用肝脏病杂志,2011,14(2):81-89.
[6]慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会.慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2010,4(1):82-91.
[7]SHARON A,CHU CK.Understanding the molecular basis of HBV drug resistance by molecular modeling[J].Antivir Res,2008,80(3):339-353.
[8]ZEUZEM S,GANE E,LIAW YF,et al.Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B[J].J Hepatol,2009,51(1):11-20.
[9]DIBISCEGLIE A,LAI CL,GANE E,et al.Telbivudine GLOBE trial:maximal early HBV suppression is predictive of optimal two-year efficacy in nucleoside-treated hepatitis B patients[J].Hepatology,2006,44(Suppl 1):231A.
[10]替比夫定中国路线图专家讨论组.替比夫定治疗慢性乙型肝炎中国路线图[J]. 中华肝脏病杂志,2008,16(5):323-325.
[11]ZOULIM F,PERRILLO R.Hepatitis B:reflections on the current approach to antiviral therapy[J].J Hepatol,2008,48(Suppl 1):S2-S19.
[12]PERRILLO RP,SCHIFF ER,DAVIS GL,et al.A randomized,controlled trial of interferon alfa-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B[J].N Engl JMed,1990,323(5):295-301.
[13]PARK NIT,SHIN JW,PARK JH,et al.Monitoring of HBeAg levels may help to predict the outcomes of lamivudine therapy for HBeAg positive chronic hepatitis B[J].J Viral Hepat,2005,12(2):216-221.
[14]ZHANG X,LIN SM,YE F,et al.An early decrease in serum HBeAg titre is a strong predictor of virological response to entecavir in HBeAg-positive patients[J].J Viral Hepat,2011,18(7):184-190.