微量白蛋白尿与急性冠脉综合征的相关性研究

陈佳纬，王永亮，李虹伟

随着医疗水平的不断提升，发现越来越多的冠心病危险因素，微量白蛋白尿 (microalbuminuria，MA)为其一。近年来MA已明确作为包括糖尿病、高血压病、慢性肾病、心血管疾患预后及死亡的独立预测因子。MA是反映肾脏受血流动力学和若干代谢因素 (高血压血脂杂乱糖代谢异常)影响的敏感指标，同时也是全身血管内皮细胞受损的一个重要标志。HOPE研究结果表明，MA可使主要心血管事件的校正相对危险度增加1.83倍，总死亡率的校正相对危险度增加2.09倍，因心衰再住院率的校正相对危险度增加3.22倍［1］。目前MA用于评价急性冠脉综合征患者危险分层价值不明确，本研究从多方面探讨MA与急性冠脉综合征的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年1月—2009年1月首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心住院治疗的急性冠脉综合征患者共212例，男 143例，女 69例，年龄 34～80岁，平均(61.96±10.12)岁。所有入选患者均排除泌尿系统感染、急慢性肾炎、慢性肾病、血液系统疾病、风湿免疫系统疾病、肿瘤及药物等影响尿白蛋白排泄的情况。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 询问所有患者吸烟、冠心病家族史及高血压病、糖尿病等既往病史情况。测量记录入院时血压、身高、体重，并计算体质指数 (body mass index，BMI)=体重(kg)/身高 (m)2。

1.2.2 血、尿标本采集及测定 所有患者均采集空腹静脉血及晨尿标本，由本院生化实验室用Olympus 400全自动生化仪测定胆固醇 (TC)、总胆固醇 (CHOL)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白-胆固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)及超敏C-反应蛋白 (hs-CRP)水平。血脂分离所用试剂和仪器均由德国贝朗公司提供;CHOL、TG测定试剂均由北京中生生物工程高技术公司提供;HDL-C和LDL-C直接测定试剂均由日本第一化学药品株式会社提供;血脂测定仪为日立7170A型全自动生化分析仪;由本院检验科用日本Sysmex公司生产的CA-500自动血液凝固分析仪测定凝血酶原时间 (PT)、部分活化凝血酶原时间 (APTT)、纤维蛋白原(Fbg)、D-二聚体 (D-Dimer);用美国Chrono-log公司560CA全血血小板聚集仪检测血小板聚集率。由本院感染科实验室用U-2001分光光度仪测定NO(硝酸还原酶法)，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。由本院检验科用美国Dade Behring公司BNII全自动特种蛋白分析仪检测尿白蛋白;用美国Beckman coulter公司UniCel DxC 800 Synchron全自动生化分析仪测定尿肌酐及肌酐清除率。

1.2.3 心脏超声检查 所有患者均使用Phillips Sonos 7500型彩色超声诊断仪进行测量，记录左房内径 (left atrial diameter，LAD)、左室舒张末期内径 (left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)、左室收缩末期内径 (left ventricular end-systolic diameter，LVESd)、左室射血分数 (left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.2.4 冠状动脉造影检查 冠脉造影采用经桡动脉入径Judkins法，行多体位投照获取照影图像，由两位经验丰富的心导管医师分别对右冠状动脉、左主干、左前降支、左回旋支及主要分支管腔直径狭窄程度进行评价，直径狭窄50%为病变血管，＜50%为无意义狭窄，可定义为冠状动脉大致正常。

1.3 随访 平均随访患者3个月的时间，观察患者主要不良心脏事件 (major adverse cardiac events，MACE)，包括全因死亡、致死或非致死性心肌梗死、心衰再入院、再发心肌缺血等情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件对所有实验数据进行分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料以 ()表示，组间比较用方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 根据入院后检测尿白蛋白与尿肌酐比值(ACR)分两组，分为微量白蛋白尿组 (MA组)及正常白蛋白尿组 (NA组)两组。两组在年龄、性别、高血压病、糖尿病、吸烟、早发冠心病家族史患者比例、BMI方面差异无统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.2 两组临床生化指标检测结果比较 NA组和MA组PT、APTT、Fbg、D-Dimer、血小板聚集率等凝血指标差异无统计学意义 (P＞0.05);NO、CHOL、TG、LDL-C、HDL-C基线水平比较差异无统计学意义 (P＞0.05);与NA组相比，MA组hs-CRP、Cr、BUN水平均明显升高，差异有统计学意义 (P＜0.05)，MA组CCr水平明显低于NA组，两组比较差异有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

2.3 超声心动图检查 MA组LVEF低于NA组，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。

2.4 冠脉造影检查 MA组冠脉多支病变比例明显高于NA组，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表4)。

2.5 随访 两组患者3个月内MACE事件发生率比较差异无统计学意义 (P＞0.05，见表5)。

表1 两组患者一般情况比较Table 1 Baseline Characteristics of patients according to the presence or absence of microalbuminuria

表2 两组患者各项生化指标检测结果比较 ()Table 2 Clinical Parameters of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria

表2 两组患者各项生化指标检测结果比较 ()Table 2 Clinical Parameters of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria

例数 PT(s) APTT(s) Fbg(g/L) D-Dimer(mg/L)血小板聚集率(%)NO(U/ml)CHOL(mmol/L )MA 组 92 10.89 ±1.01 24.88 ±4.44 3.21 ±0.73 0.184 ±0.195 53.02 ±20.89 72.93 ±32.26 5.11 ±1.41 NA 组 120 10.66 ±0.6 24.37 ±5.67 3.26 ±2.02 0.188 ±0.363 50.78 ±20.13 71.96 ±23.27 4.89 ±1.15检验统计量值3.641 0.029 0.382 0.252 0.588 3.326 3.051 P 值 0.055 0.864 0.537 0.616 0.444 0.07 0.082 TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)hs-CRP(mg/L)Cr(μmol/L)BUN(mmol/L) CCr(%)MA 组 1.88 ±1.26 3.01 ±0.97 0.91 ±0.27 2.92 88.39 ±25.14 5.87 ±2.47 76.11 ±29.85 NA 组 1.77 ±1.04 2.83 ±0.78 0.88 ±0.23 1.85 81.69 ±17.89 5.18 ±1.32 88.72 ±29.45检验统计量值2.193 2.042 0.988 5.724 7.916 5.784 7.968 P值0.14 0.154 0.321 0.015 0.005 0.017 0.002

表3 两组患者各项超声指标检测结果比较 ()Table 3 Ultrasound parameters of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria

表3 两组患者各项超声指标检测结果比较 ()Table 3 Ultrasound parameters of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria

例数 LAD(cm)LVEDd(cm)LVESd(cm)LVEF MA组92 3.48 ±0.45 5.36 ±0.58 3.71 ±0.71 0.57 ±0.11 NA 组 120 3.49 ±0.40 5.24 ±0.47 3.52 ±0.580.60 ±0.098检验统计量值0.981 2.997 4.313 4.167 P值0.323 0.079 0.037 0.046

表4 两组患者血管病变支数比较［n(%)］Table 4 Prevalence of 1-vessel or 2-vessel CAD and 3-vessel or left main CAD in the 2 groups of patients studied

表5 两组患者随访期间MACE发生率比较［n(%)］Table 5 The MACE incidence of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria during follow-up

3 讨论

MA是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一危险因素，其导致冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生发展的机制不明确，诸如凝血系统稳态失衡、血管内皮通透性改变以及炎症反应增加等均可促进冠状动脉粥样硬化进展并进而出现临床疾病。MA传统定义为尿蛋白排泄率 (UAER)在20～200 μg/min，其原因是因为在糖尿病患者尿蛋白排泄率高于此水平的不仅糖尿病肾病危险性增加，而且心血管疾病发病率增高。该检测方法受多种因素影响，包括姿态、运动、血压和饮食变化等，张晓梅等［2］研究表明ACR结果与传统方法相关性好，且操作简单，更方便用于临床实践。

有许多假说支持急性心肌梗死后UAER升高，急性心肌梗死发生后前2天，心力衰竭、血流动力学变化是影响UAE升高的促进因素［3］，而内皮功能障碍及炎症反应则在急性心肌梗死发生第3天后起关键作用［4］，炎性反应是急性心肌梗死一重要特征，缺血导致全身血管通透性增加，包括肾脏血管，因此，尿白蛋白滤过增加［5］;Ioannis等研究发现，与NA组相比，MA组白细胞计数较高，有统计学差异 (P＜0.01);本研究发现，两组相比，hs-CRP水平有显著性差异，均提示尿白蛋白水平与炎症反应严重程度相关;其他研究还表明，肾小球损伤及肾小球对大分子蛋白质通透性增加是引起尿蛋白的主要机制，MA可以反映全身动脉血管内皮功能受损，内皮受损进而影响凝血系统，诱发血液高凝状态。诸如年龄、糖尿病、既往心绞痛病史、心力衰竭、左室功能不全等因素均会影响急性心肌梗死患者预后;许多研究表明MA可以预测普通人群及糖尿病患者的全因死亡率［6-7］，Berton等［8］于意大利三个心脏中心CCU，连续入选432例急性心肌梗死患者，测定心梗后1周内MA情况，发现急性心肌梗死后1周MA水平对心梗后1年内死亡率有较强的预测价值;Koulouris等［9］对175例急性心肌梗死患者进行为期3年随访发现，MA是心梗后3年内一个较强且独立的预测指标。上述研究提示MA对于急性心肌梗死患者是一良好的预测因子。本研究表明，MA组与NA组MACE事件发生率及死亡率无统计学差异，考虑其原因为本研究仅观察随访患者3个月时间，与既往研究相比，随访时间短，未能充分说明患者长期预后情况。本研究表明，MA组与NA组NO水平无显著性差异。既往研究说明，MA与血管内皮功能受损有关，但本研究未得相似结果，考虑:(1)本研究仅从单一指标评价血管内皮功能情况不够全面;(2)本研究入选人群以低中危患者居多干扰研究结果。本研究表明，MA组与NA组PT、APTT、Fbg、D-Dimer、血小板聚集率等凝血指标无显著差异。Kario及Asakawa等［10-11］研究发现在2型糖尿病患者中纤维蛋白原、VII因子、凝血酶-抗凝血酶III复合物(TAT)与MA具有相关性;Agewall等［12］研究观察到在普通健康人群中纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)与MA有相关性;而对于高血压病患者，据报道纤维蛋白原及人血管性血友病因子 (von Willebrand factor，vWF)与 MA 有相关性［13］，Gruden等［14］研究示伴MA的1型糖尿病患者与NA的患者相比，PAI-1及VIIa因子水平较高，并达统计学差异;Ichiro等［15］研究发现，在诸多评价凝血功能的指标中，如血小板计数、D-Dimer、TAT、PAI-1，仅D-Dimer与MA有相关性。综上所述，在MA与凝血纤溶系统关系各研究结果不相一致，存在争议，其造成各研究结果差异原因不明确。考虑与各研究中实验室检测凝血系统指标敏感性有关。本研究表明，MA组与NA组Cr、BUN、CCr水平有显著差异。正常肾小球基底膜具有3～4 nm的微孔，并带有一层负电荷，即具有孔径屏障和电荷屏障，使血浆中带负电荷的中等分子及大分子蛋白质不易通过。白蛋白是血浆中含量最高的蛋白质，平均44 g/L，相对分子量69 000，半径约3.6 nm，正常情况下仅有少量白蛋白被滤过，而95%的白蛋白又在近曲小管被重吸收。滤过的白蛋白增加使尿中的白蛋白升高。任何原因致肾小球基底膜滤过孔径增大、电荷屏障作用降低、肾小管重吸收能力下降及血浆中小分子量蛋白质增多时，尿液中白蛋白排出量都会增多，出现微量或临床蛋白尿。高血压病、糖尿病均会一定程度上损伤肾脏，肾小球内“三高”状态 (即高压力、高灌注、高滤过)，能加速肾单位的硬化、纤维化。

目前在临床上有许多用于评价左心室功能的超声心动图参数，例如LVEF用于衡量左室收缩功能，而左房室瓣血流频谱用于评估左室舒张功能，由于前者易受心室几何形态影响;后者易受瓣膜反流及心率的影响，因此均不能准确反映心室功能情况。实际上，心室的收缩和舒张功能既有不同又有相互密切联系。1995年 Tei等［16］首先提出 Tei指数 (Tei index)的概念，该指数综合评价心脏收缩和舒张功能。Orem等［17］研究发现，Tei指数与MA程度高度相关，提示左室舒张及收缩功能与MA存在一定联系。影响心肌梗死后左室功能的因素较多，包括年龄、梗死部位、梗死面积、及时的再灌注治疗等。本研究表明，MA组与NA组LVESd、LVEF水平有显著差异，提示MA组患者心功能较差。

本研究表明，MA组与NA组冠脉血管病变严重程度有统计学差异。大规模前瞻性PREVEND研究发现，对入选8 139例未诊断冠心病患者平均随访5.5年，首次发生MACE事件的患者为271例，其中216完成了冠脉造影检查，研究结果显示，三支病变或左主干病变比例较单支或双支病变高，并达统计学差异［18］。流行病学研究表明，MA与冠状动脉病变相关，尿微量白蛋白随着冠状动脉病变程度的增加而增加。本研究结果显示，ACR水平与病变支数明显相关，随着病变支数的增加而增加。提示MA对冠脉病变程度及范围起重要作用，冠脉病变程度及范围与ACR水平密切相关，MA是冠心病发病的重要因素之一。本研究还发现，在排除了冠心病混杂因素的影响后，ACR仍与冠状动脉病变程度及范围有明显的相关性，提示ACR对冠状动脉病变程度及范围具有独立的预测价值。

综上所述，合并MA的急性冠脉综合征患者，其肾功能及心功能较差;伴MA的急性冠脉综合征患者hsCRP水平及冠脉病变严重程度明显高于NA的患者;MA对患者3个月内预后无预测价值。

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