喹诺酮类药物的临床应用

巫琳 宋淑璠 曹彬

（首都医科大学附属北京朝阳医院感染和临床微生物科，北京100020）

自1962年第1个喹诺酮类抗菌药物萘啶酸问世以来，经过不断发展，至今已有4代喹诺酮类药物问世。由于该类药物的结构中均有氟原子，故又称氟喹诺酮类药物。按国际非专用药名(INN)命名原则，对该类新药均采用“-oxacin”来定名，在我国音译为“沙星”，以表示它们在药理方面的相似性及组群关系。其作用机制主要是通过抑制细菌脱氧核糖核酸解旋(DNAgyrase，又称异构酶Ⅱ)，破坏细菌DNA代谢，影响细菌DNA的复制、转录、重组等各阶段，使细菌细胞不再能分裂并迅速死亡，对细菌呈选择性毒性。本文就喹诺酮类药物药动学/药效学(PK/PD)特点、耐药机制及耐药现状，探讨如何合理使用喹诺酮类药物作一综述。

1 喹诺酮类药物的PK/PD特征

大多数喹诺酮类药物具有良好的PK和PD特征：其生物利用度高，其中左氧氟沙星最好，达99%；静脉注射和口服吸收都比较快，绝大部分药物静脉注射的达峰时间在1～2 h；组织渗透性也非常好，能广泛分布于组织和体液中；组织穿透性强，一般感染靶位的药物浓度超过血药浓度数倍之多，即使在其他药物较难进入的骨与前列腺组织中，该类药物也会维持较高浓度药物[1]。表观分布容积一般在1～7 L/kg。这使它们广泛应用在非住院患者和住院患者中。

1.1 喹诺酮类药物的PK/PD特点

喹诺酮类药物属于浓度依赖性抗菌药物。浓度依赖性抗菌药物具有良好的快速杀菌作用，血药浓度是决定临床疗效的因素，其对病原菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。血药浓度-时间曲线下的面积与M IC比值(AUC/M IC)和峰浓度与M IC比值(Cmax/M IC)是评价此类药物抗菌活性最重要的PK/PD指标。对喹诺酮类药物而言，AUC/M IC与细菌学疗效最为相关，当AUC/M IC比值为30～40时即可获得较高的细菌清除率和治愈率[2]。在肺炎链球菌引起的社区获得性呼吸道感染如慢性支气管炎急性发作和社区获得性肺炎的动物模型和临床数据表明，游离药物的AUC/M IC≥25是细菌清除的界限。表1[3]显示的是氟喹诺酮类单剂口服对肺炎链球菌的药效学参数，用的是游离的药物浓度AUC24和Cmax，不包括与蛋白结合的药物浓度，因为抗菌药物是通过游离的药物起作用。新氟喹诺酮类药物(加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星)对肺炎链球菌的游离AUC24/M IC均＞25(35～133)，但环丙沙星 (500 mg，bid)的游离AUC24/M IC仅为7。

表1 氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌的药动学和药效学参数

良好的PK/PD指标不仅有利于快速清除细菌，也是预防耐药性产生的重要保证，新氟喹诺酮类药物左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星和莫西沙星对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌良好的药效学参数，及对不典型病原体的作用，使其成为社区获得性呼吸道感染的首选药物。

1.2 喹诺酮类药物的抗菌药后效应

喹诺酮类另一个药效学特性即为抗菌药后效应(PAE)，所有的抗菌药在体外对革兰阳性菌均具有抗菌药后效应，氟喹诺酮类对革兰阴性杆菌也有很长的PAE，氟喹诺酮类对革兰阳性菌和革兰阴性菌的PAE在1.5～2.5 h之间。PAE的存在使抗菌药物在浓度低于M IC时仍然发挥较强的抗菌活性，因此，目前国内外很多学者推荐喹诺酮类药物每日1次给药取代传统的每日多次给药方案，此类药物有较长的PAE是其主要的理论依据之一，这可望最大限度地降低其不良反应并提高控制致病菌感染的疗效。

2 喹诺酮类药物的耐药机制及现状

2.1 耐药现状

一项全球的耐药监测项目SENTRY数据显示，1998-2000年，大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率为16%，肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌为12%、绿脓杆菌为10%、鲍曼不动杆菌为40%。在全球范围内，肺炎链球菌对氟喹诺酮类的耐药率普遍偏低。在美国，尽管环丙沙星已用了10多年，但仅0.3%的肺炎链球菌耐药[4]；我国2004年的监测数据显示：莫西沙星对肺炎链球菌的耐药率仅为3.5%，而第三代的氟喹诺酮左氧氟沙星也不足8%。而根据 2005年CHINET细菌耐药性监测结果显示，在中国内地，大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率很高，在60%左右，铜绿假单胞菌的耐药率＞30%，粪肠球菌和屎肠球菌为40%～60%，肺炎链球菌为20%～30%[5]。

2.2 耐药机制

2.2.1 靶位点的改变

氟喹诺酮类的作用机制是干扰细菌细胞的DNA复制，其作用的靶位点是针对细菌DNA复制过程中所需的拓扑异构酶(topoisomerase)。拓扑异构酶分为两类：第一类是拓扑异构酶I和III，第二类是拓扑异构酶II(又称为DNA解旋酶)和IV。拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV是氟喹诺酮类药物的主要作用对象。细菌对喹诺酮类耐药的靶位点改变常因细菌染色体编码的DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的基因突变而引起，这些基因通常被称做gyrA、gyrB、parC和parE。这种突变可能是染色体复制过程中的转录错误所引起，在野生型菌株中其错误发生率是1/106～－1/109[5]。由于氟喹诺酮类结构的差异以及细菌菌属的不同，它作用靶位点的亚基也不同。在氟喹诺酮类耐药的革兰阴性菌中，gyrA的改变最常见，其次是gyrB。目前研究最为深入的是大肠埃希菌，这种菌gyrA的改变通常发生在氨基酸序列的某些特定区域，这些区域被称为喹诺酮类耐药决定区(QRDR)[6]。对于氟喹诺酮类耐药的革兰阳性菌(如金葡菌、肺炎链球菌)，拓扑异构酶IV的改变是主要的，并且parC的改变比parE更常见。

不同药物的结合靶点是不同的。以肺炎链球菌为例，左氧氟沙星主要与拓扑异构酶IV(即parC靶位)结合，而新氟喹诺酮药物莫西沙星则由于其在分子结构方面进行了优化，可同时作用于拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV (即parC、gyrA靶位)，在其中一个靶位发生突变时，仍可以保持一定的活性[7]。

2.2.2 细胞内药物浓度减少

2.2.2.1 细菌细胞膜通透性改变 早期的研究发现对氟喹诺酮类耐药的革兰阴性菌的膜通透能力变化大，膜孔蛋白通道非常狭窄，能对大分子及疏水性化合物的穿透形成有效屏障。喹诺酮类药物依靠革兰阴性菌外膜蛋白和脂多糖的扩散作用而进入细菌体内，外膜蛋白与脂多糖变异均可使细菌摄取药量降低而致耐药。药物的非渗透性阻碍了细胞内喹诺酮类药物的浓度，从而产生耐药性。

2.2.2.2 主动外排系统 细菌细胞膜上存在一类蛋白质，在能量支持下，可将进入胞内的药物选择或非选择地排出细胞外，即外排泵。此外排系统亢进会使菌体内药物浓度降低而导致耐药。现已发现多个基因可以突变和编码外排泵过度表达，如肺炎链球菌的外排泵表达基因为PmrA，但它不影响莫西沙星，推测是由于后者具有巨大侧链，不适合作为Pm rA泵作用分子的缘故。鲍曼不动杆菌对喹诺酮类药物的耐药处于基因突变有关，还与主动外排泵基因adeBmRNA的过度表达有关。

2.2.3 质粒介导对喹诺酮耐药

质粒pMG252上喹诺酮耐药基因（quinolone resistance gene）命名为qnr，其编码产物为Qnr蛋白。Qnr蛋白通过与解旋酶相互作用减少酶与DNA的结合，从而降低酶-DNA-喹诺酮复合物的水平，来抑制喹诺酮类发挥作用，产生耐药[8]。Martínez-Martínez等[9]研究了质粒pMG252在大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对8种喹诺酮类抗菌药物的耐药性中的影响，发现质粒明显提高了细菌的耐药水平，环丙沙星的M IC提高了32倍。对于喹诺酮类药物来说染色体介导的靶位改变和外排泵表达增加是产生耐药的主要原因，且两者之间相互影响，qnr基因也是对其他耐药机制，如DNA解旋酶突变、外排泵激活、外膜蛋白通道缺失等的补充。此外，来自中国、日本和美国[10-11]的携带qnr基因的菌株质粒上有多种耐药基因的整合子，整合子在多重耐药的传播流行中有重要作用。携带可转移的qnr基因的质粒，和我国大肠埃希菌耐药性的快速增加有密切的关系[11]。

3 喹诺酮类药物的临床应用

氟喹诺酮类药物可覆盖呼吸道常见致病菌（包括非典型病原体），对肺炎链球菌（包括耐药肺炎链球菌）。既对肺炎链球菌有效，又对非典型病原体有效，对经验性社区获得性呼吸道感染非常有利。因此指南推荐呼吸喹诺酮类药物应用于下呼吸道感染的临床治疗。能符合上述要求并比较安全的药物，有左氧氟沙星、莫西沙星及吉米沙星等少数几种药物。对肠杆菌属与厌氧菌有效的新氟喹诺酮类药莫西沙星，也可单独用于治疗腹腔感染。

3.1 用于社区获得性肺炎的经验性治疗

目前治疗社区获得性肺炎的策略为经济、高效。新氟喹诺酮类药物，因其生物利用度高及口服吸收良好使口服该药后迅速达到有效的血药浓度，可使某些有住院可能的门诊患者免于住院治疗，同时也可促使尽早停用静脉药物，缩短静脉治疗时间。对于有耐药肺炎链球菌高危因素的患者，此类药物是单药治疗的最佳选择，也是β-内酰胺联合大环内酯类药物的有效替代[12]。临床相关研究数据显示较强的体外抗肺炎链球菌活性，如莫西沙星，较其他氟喹诺酮类药物具有更强的临床疗效，如明显缩短发热时间及较少选择耐喹诺酮类药物菌株出现[12]。曹彬等研究显示67例支原体肺炎患者其病原体对阿奇霉素耐药菌株占69%（46/67）。对于耐阿奇霉素支原体肺炎患者，对比应用莫西沙星治疗，其抗菌药应用时间及退热时间明显延长[13]。此外，在一项有关阿奇霉素、喹诺酮类药物及阿莫西林/棒酸治疗慢性支气管炎急性发作患者的荟萃分析显示：喹诺酮类药物在细菌清除及复发率方面优于阿奇霉素类药物[14]。

目前，包括我国在内的世界各国临床感染性疾病的治疗指南都十分强调推荐经验性抗感染治疗，也就是在致病原尚未确定时及时选用合适的药物以提高治愈率，降低病死率。所谓经验性治疗并不是盲目治疗，而是建立在符合循证医学的临床与微生物调查研究的基础上。此外，折点作为重要的药效学参数被用来评定抗菌药物对感染病原体的抗菌活性本身也存在着一些缺陷，其反映的是体外的活性，没有考虑药动学因素，仅以血清浓度进行评价，不考虑感染部位，因此不能完全预测其体内的抗微生物活性[15]；各国的标准也不完全一致，因此在目前水平下，经验性治疗是客观需要和现实的选择。

3.2 用于其他部位感染的治疗

我国大肠杆菌对氟喹诺酮的耐药率高，而大肠杆菌又是尿路感染的首要致病菌，与其他部位的感染相比，在治疗尿路感染时更应强调细菌培养与药敏，不应将氟喹诺酮类药物作为经验性治疗的首选[1，16]。Gottesman等的研究显示大肠杆菌的耐药与社区处方喹诺酮类药物相关，应减少其不必要的应用，如用于革兰阳性球菌引起的皮肤软组织感染[17]。

3.3 氟喹诺酮类药物的毒性和不良反应

最早引起关注的氟喹诺酮类药物就是替马沙星，因其可引起溶血、肝肾功能障碍等而著名，被称为“替马沙星综合征”。莫西沙星可引起严重肝毒性及严重皮肤副反应、有出现致命性肝衰竭及中毒性表皮坏死松解症的风险。莫西沙星禁止用于肝功能受损(Child PughC)的患者以及转氨酶升高大于正常限度(ULN)5倍以上的患者。

应用喹诺酮类药物治疗最常出现胃肠道、中枢神经系统及皮肤的副作用，且某些新喹诺酮类药物剂量-副作用曲线近似陡直[18]。特别是老年人，静脉滴注氟喹诺酮速度不宜过快，应用前应对其肾功能有清楚的了解，必要时调整剂量。此外多数氟喹诺酮类药物会不同程度地延迟电信号在心室内的传导，但并无临床意义，只有个别药物会引起很严重的不良反应，因此此类药物不宜予QT间期延长患者应用[18]。个别品种有光敏反应，比较典型的就是斯帕沙星，美国报道其发生率为7.9%，其中10%～15%的患者需住院治疗。因此美、法等国家已向医师发出警告，用药期间及停药后3～5日内需严格避光(紫外线、日光及自然光)[19]；一些品种对糖代谢有不良影响，可引起高血糖或低血糖，如加替沙星。美国食品药品监督管理局要求所有氟喹诺酮类药必须加入关于跟腱断裂的警告(尤其是老年或激素使用者)。

总之，使用喹诺酮类药物应从多方面入手，正确理解各种宏观和微观的文件、报告、评价资料等材料，正确评价，科学合理地应用。

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