不同统计方法对1998-2010年鲍曼不动杆菌耐药率与抗菌药物使用相关性研究

段金菊 尹冬虹 何志强 宋艳 王芳芳

（山西医科大学第二医院药剂科，山西太原030001）

近年来，多重耐药甚至泛耐药的鲍曼不动杆菌给临床治疗带来很大困难，而细菌耐药性是由于抗菌药选择性压力和环境选择性压力下细菌改变造成的，耐药性有可能发展到针对任何抗菌药，这是不争的事实。但是在临床上，人们更多地注意抗菌药的救治作用，而忽略了它们之间的相关性。为此，我们利用不同的统计方法研究了1998-2010年鲍曼不动杆菌耐药率与抗菌药物使用之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

抗菌药的消耗数据来自山西医科大学第二医院1998-2010年的药库支出，按抗菌药的化学名分别统计其规格、限定日剂量（defined daily dose，DDD）及用药频度（DDDs），然后分类汇总。加酶抑制剂类为β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂的复合制剂。

试验用菌株来源于山西医科大学第二医院 1998-2010年的临床分离菌株，标本来源包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔积液、腹腔积液等。

1.2 方法

采用世界卫生组织(WHO)推荐的DDD法分析各种抗菌药的DDDs，即用药频度数。DDD值为成人每日的平均用药量。各种药物的DDD值据《中国药典》2005年版二部及《新编药物学》16版中成人常用日剂量[1]，新药采用药物说明书推荐的常规剂量。

用药频度（DDDs）＝某抗菌药消耗量/该药的DDD值。

用V1TEK2系统对临床分离菌株进行鉴定，采用K-B纸片扩散法对所分离的革兰阴性杆菌进行药敏试验，用2008版美国实验室标准化委员会(CLSI)标准对结果进行判定，用WHONET 5.3软件对数据进行统计学分析。质量控制：每批试验同时用标准大肠埃希菌ATCC25922，标准肺炎克雷伯菌ATCC700603，铜绿脓假单胞菌ATCC27853测定相对应抗菌药纸片。

用SPSS 13.0统计软件进行耐药率与用药量的相关性分析，细菌耐药率与抗菌药之间的相关性，用偏相关分析方法分析。

2 结果

2.1 1998-2010年鲍曼不动杆菌分离株数及耐药率结果见表1，2003年后该菌分离株数上升幅度明显，对碳青霉烯类抗生素的耐药率2008年前都小于10%，之后逐年增加，且幅度较大，到2010年接近40%；对三、四代头孢耐药率基本上都超过60%；对单环类氨曲南耐药率上升明显，从2007年后，对喹诺酮类的耐药率超过90%，左氧氟沙星比环丙沙星略低，但也超过50%，接近60%；对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率明显比哌拉西林/他唑巴坦的低，2010年对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率为30.9%，比对碳青霉烯类抗生素的耐药率低。

表1 1998-2010年鲍曼不动杆菌分离株数及耐药率（%）

2.2 1998-2010年鲍曼不动杆菌药敏实验用抗菌药物使用频度（DDDs）结果见表2，每年不同类抗菌药物累计用药频度（累计DDDs）见表3，碳青霉烯类抗生素累计DDDs上升幅度较大，其中亚胺培南的DDDs每年较稳定，到2010年只有955，而美洛培南自2005年开始使用以来，上升幅度明显，到2010年，其DDDs达到5 585；其他抗菌药物的DDDs都有起伏。

2.3 1998-2010年鲍曼不动杆菌耐药率与抗菌药DDDs相关性统计见表4、表5。表4为同期比较，结果显示亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林钠/他唑巴坦的DDDs与鲍曼不动杆菌对各自的耐药率之间存在正相关，相关性具有统计学意义。表5为抗菌药DDDs数据，比细菌耐药率数据早一年，相关性统计结果显示，只有美洛培南的DDDs与其耐药率之间有正相关关系，相关性具有统计学意义。2.4 1998-2010年鲍曼不动杆菌耐药率与不同类抗菌药物累计DDDs之间相关性分析见表6、表7。表6为Bivariate相关性统计结果，结果显示，头孢类抗生素的使用对亚胺培南、头孢噻肟及哌拉西林钠/他唑巴坦的耐药率之间存在正相关关系，相关性具有统计学意义。复方制剂的使用对头孢他啶、环丙沙星及头孢哌酮/舒巴坦存在正相关关系，相关性具有统计学意义。碳青霉烯类抗生素的使用对亚胺培南、美洛培南、头孢噻肟及哌拉西林钠/他唑巴坦存在正相关关系，相关性具有统计学意义。表7为Partial相关性统计结果，结果显示，复方制剂的使用对头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南、环丙沙星、左氧氟沙星及头孢哌酮/舒巴坦存在正相关关系，相关性具有统计学意义。碳青霉烯类抗生素的使用对亚胺培南的耐药率之间存在正相关关系，相关性具有统计学意义。

表2 1998-2010年鲍曼不动杆菌药敏实验用抗菌药物DDDs

表3 1998-2010年不同类抗菌药物累计DDDs

表4 1998-2010年鲍曼不动杆菌耐药率与抗菌药DDDs同期相关性统计

表5 1998-2010年鲍曼不动杆菌耐药率与抗菌药DDDs非同期相关性统计

3 讨论

众所周知，抗菌药的广泛使用是导致细菌耐药的重要因素，使用抗菌药治疗感染的同时往往伴随着耐药菌株的产生，给临床治疗带来很大的困难，但是，抗菌药使用与细菌耐药之间的相关性到底如何研究，本文通过不同的统计方法，分析了我院1998-2010年抗菌药的使用与鲍曼不动杆菌耐药率之间的相关关系。

表6 1998-2010年鲍曼不动杆菌耐药率与不同类抗菌药物累计DDDs之间相关性分析（简单相关）

表7 1998-2010年鲍曼不动杆菌耐药率与不同类抗菌药物累计DDDs之间相关性分析（偏相关）

3.1 1998-2010年鲍曼不动杆菌耐药率与抗菌药DDDs同期相关性统计，即抗菌药DDDs与细菌耐药率为同一年数据，从结果中可以看出，亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦以及哌拉西林钠/他唑巴坦的使用可能与鲍曼不动杆菌杆菌对它们的耐药率有关。

3.2 理论上应该是现有抗菌药的使用，才出现细菌耐药，所以我们将抗菌药使用提前一年和细菌耐药推后一年进行统计分析，却发现在同期分析中有正相关关系的亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦以及哌拉西林钠/他唑巴坦在非同期统计中与其耐药之间没有了正相关关系，这可能是因为非同期时间段没有找准确，比如抗菌药的使用提前半年或几个月，而不是一年，其分析结果可能更理想。再有，可能因为抗菌药的使用是连续的，而我们分析的只是其中的一段时间，从而影响非同期分析结果。这一点可以通过美洛培南来说明，在同期分析中，美洛培南的使用与鲍曼不动杆菌对美洛培南的耐药率之间不存在正相关关系（P＞0.05），但是在非同期比较中美洛培南的使用与鲍曼不动杆菌对美洛培南的耐药率之间存在强正相关关系（P＝0.01），这可能因为美洛培南在我院2005年才开始使用，同时，开始使用的DDDs也较小，所以，鲍曼不动杆菌对美洛培南的耐药是在使用该药之后出现的，也许再过多年，随着美洛培南使用量的增加，这种非同期统计结果也会消失。

3.3 细菌对某一药物的耐药率除了与本身药物的使用有关系，与其同类药物以及相关类抗菌药的使用都有关系，Leibovici等[2]研究了血分离的大肠埃希菌在1991-1996间的耐药情况与抗菌药使用量之间的关系，通过统计分析，大肠埃希菌的耐药率与头孢菌素和丁胺卡那的相关性具有统计学意义。本文通过简单相关系数和偏相关系数分析了鲍曼不动杆菌的耐药率与某一类抗菌药物的使用之间的关系。

3.4 简单相关系数的统计结果显示，头孢类抗菌药的使用可能对亚胺培南、头孢噻肟及哌拉西林钠/他唑巴坦的耐药率有影响，加酶抑制剂复合制剂类的使用可能对头孢他啶、环丙沙星及头孢哌酮/舒巴坦的耐药率有影响，碳青霉烯类抗菌药的使用可能对亚胺培南、美洛培南、头孢噻肟及头孢哌酮/舒巴坦的耐药率有影响。

3.5 简单相关系数受其他因素的影响，反映的往往是表面的非本质的联系，因为该统计方法没有考虑其他类抗菌药物的使用带来的影响[3]，因此本文同时使用了偏相关系数的统计方法，结果与简单相关系数的分析差别很大，加酶抑制剂复合制剂的使用头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南、环丙沙星、左氧氟沙星及头孢哌酮/舒巴坦的耐药率有影响，碳青霉烯类抗菌药的使用与亚胺培南的耐药率有影响。3.6 偏相关系数是在对其他变量的影响进行控制的条件下，衡量多个变量中某两个变量之间的线性相关程度的指标。偏相关系数不同于简单相关系数。在计算偏相关系数时，需要掌握多个变量的数据，一方面考虑多个变量之间可能产生的影响，另一方面又采用一定的方法控制其他变量，专门考察两个特定变量的净相关关系。在多变量相关的场合,由于变量之间存在错综复杂的关系，因此偏相关系数与简单相关系数在数值上可能相差很大，有时甚至符号都可能相反[4]。即便如此，由于相关分析自身检验效能的限制，不能排除偶然的巧合，统计结果只能提示鲍曼不动杆菌耐药水平与不同抗菌药使用间可能有关[3]。

3.7 鲍曼不动杆菌耐药机制十分复杂，并且很多耐药基因都存在于细菌的质粒上，造成菌株之间横向快速传播，致使即使没有使用某种抗菌药，细菌也会对其产生耐药，如头孢噻肟近几年使用逐年减少，而耐药率却在增加，此时控制医院感染是非常重要的。但是，抗菌药特别是广谱抗菌药的大量使用促使细菌在高压力下突变而耐药是一不争的事实。

[1] 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].l5版.北京：人民卫生出版社，2003.

[2] Leibovici L,Berger R,Gruenewald T,et a1.Departmental consumption of antibiotic drugs and subsequent resistance:a quantitative link[J].JAntim icrob Chemother,2001,48(4):535-540.

[3] 段金菊，刘卓拉，张润梅，等.某院抗生素使用情况与耐药性的关系[J].国际检验医学杂志，2008，29（12）：1083-1087.

[4] 严丽坤.相关系数与偏相关系数在相关分析中的应用[J].云南财贸学院学报，2003，19（3）：78-80.