绝经后骨质疏松症的临床治疗进展

黄立莉 ，洪 文 ，王立源 ，何 涓 ，吕小华 ，王碧云

1.广州市东升医院妇科，广东广州 510120；2.广州市东升医院中医科，广东广州 510120；3.广州市东升医院放射科，广东广州 510120；4.广东医学院药理教研室，广东湛江 524001；5.广东医学院附属医院体检中心，广东湛江 524001

人们对骨质疏松（osteoporosis）的认识是随着历史的发展和技术的进步逐渐深化，骨质疏松是由多种原因引起的一组骨病，以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变[1-2]。骨质疏松症的病理特点是骨矿含量和骨基质成分等比例地减少，骨皮质变薄，骨小梁减少变细，绝经后骨质疏松症时骨小梁断裂[3]。骨的塑形是骨吸收和骨形成的过程。绝经后骨质疏松症表现为高转换型骨质疏松，即骨吸收与骨形成均活跃，但以骨吸收为主[4]。在细胞水平，破骨细胞通过刺激产生酸和酶溶解骨矿物质和蛋白，从而促进骨吸收。成骨细胞通过产生蛋白基质构成主要的胶原，钙化后，形成矿物质的骨，最终促进骨形成。如骨吸收和骨形成不平衡出现骨丢失，则会导致骨量减少，骨折危险性增加。

绝经后骨质疏松症是绝经后妇女的高发病症，为多因素性疾病：雌激素的缺乏、遗传因素、营养状况、生活习惯、体格锻炼、月经周期紊乱、绝经早于40岁等均与发病有关[5]，但绝经后雌激素缺乏则是绝经后骨质疏松症发生的重要原因。在绝经后的妇女，第一个5～7年中骨的丢失以每年1%～5%的速度递增，结果导致骨小梁的减少，容易出现科勒斯骨折（Colles′fracture）和椎体骨折。约1/3绝经后妇女患有骨质疏松症，其与卵巢合成的激素水平降低有关。雌激素的主要作用为：可降低甲状旁腺素对骨的吸收，防止骨量减少；促进降钙素分泌，抑制破骨细胞活性的功能；直接作用于成骨细胞，增加骨的新生；改善钙代谢异常，降低骨折发生率。当雌激素缺乏时，降钙素对破骨细胞的抑制作用减弱，破骨细胞活性增强则可导致骨吸收增加而引发骨质疏松症；雌激素缺乏时，抑制体内甲状旁腺激素的分泌，由于甲状旁腺激素是肾脏将无活性维生素D转化为有活性维生素D的催化剂，甲状旁腺激素分泌不足时，活性维生素D生成减少，肠道对钙的吸收减少，骨生成原料不足而导致骨质疏松症。同时，更年期后缺乏性激素1-a羟化酶对甲状旁腺激素低血磷等刺激生成的敏感性减低，1，25-（OH）2-D3生物合成低下，也参与发生骨质疏松。

绝经后骨质疏松症可以通过DEXA测定BMD来进行评价，此为一种较客观、有较好重复性的骨量测定手段，主要利用骨矿盐在骨基质（松质骨及皮质骨）中含量和分布的密度来反映骨量值，使骨量具有可测性，本法能间接反映骨强度，预测骨折危险性，同时动态观测还能显示骨的丢失率[6]，可用于诊断骨质疏松症。对于绝经后骨质疏松症的治疗一般以药物、运动疗法及物理疗法为主。治疗绝经后骨质疏松症的西药大致可分为两大类：一类为以抑制骨吸收为主的骨吸收抑制剂如雌激素、钙剂、降钙素、双磷酸盐及活性维生素D等；另一类为促进骨形成为主的骨形成促进剂如氟化物、生长激素、雄激素、合成蛋白同化激素、维生素K等。现分述如下：

1 绝经后骨质疏松症的西药治疗

1.1 骨吸收抑制剂

1.1.1 激素替代疗法（HRT）激素替代疗法（hormonereplacement therapy，HRT）是治疗不伴有更年期症状的绝经后骨质疏松症的首选药物[7]。经雌激素治疗，绝经后骨的进行性丢失可以少减缓，连续服用5～7年，髋部骨折和桡骨骨折发生的危险率降低20%～60%，椎体畸形发生率减少90%。其作用机制主要为：雌激素与成骨细胞上的受体相结合，促进成骨细胞分泌胶原酶、释放细胞因子、生长因子等产生蛋白基质构成主要的胶原，迅速钙化，形成矿物质的骨；雌激素直接抑制破骨细胞性骨吸收，促进破骨细胞的凋亡，从而抑制成骨细胞的凋亡；雌激素还通过钙调激素发挥对骨代谢的调节作用，如甲状旁腺激素、维生素D、降钙素等；雌激素降低骨对甲状旁腺激素的敏感性：甲状旁腺激素在雌激素缺乏时，促进骨吸收的作用增强，增加肾内1α-轻化酶活性，使体内活性维生素D增多，从而增加肠钙的吸收；雌激素还可降低肾排钙量。目前常用的雌激素有17β-雌二醇（17-estradiol）、结合雌激素（conjugated estrogen）及尼尔雌醇（nylestriol，CEE3）， 雌激素的副作用主要是使子宫内膜增生、子宫内膜癌、乳腺癌的发生率增加，服用雌激素期间可联合应用孕激素以减少上述危险性的发生率。

1.1.2 降钙素（Calcitonin，CT） 降钙素是由甲状腺C细胞产生的32个氨基酸残基组成的单链多肽。降钙素可以降低破骨细胞的数目和功能，抑制破骨细胞的活性，降低骨的吸收，减少骨折发生率，延缓破骨细胞发育成熟，对成骨细胞有一定的刺激作用。降钙素已被广泛应用于治疗绝经后骨质疏松症妇女。降钙素作用于神经中枢特异性受体，升高β-内啡肽水平。降钙素还能阻止钙离子进入神经细胞，抑制前列腺素的合成，故具有较强的抗炎及中枢性镇痛作用，对绝经后骨质疏松症骨折引起的剧痛效果更佳。降钙素具有细胞增殖的作用；小剂量可抑制肠钙吸收，大剂量则促进肠钙吸收。目前临床应用的降钙素有猪降钙素以及合成的人、鲑、鳗鱼降钙素，鲑鱼降钙素（Miacalcic，密钙息）及鳗鱼降钙素（Elcatonin，益钙宁）较为常用，但价格较贵。降钙素的主要副作用是恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等症状。长期应用降钙素会发生低血钙，故可适当地与钙联合应用。长期应用降钙素还可会出现生理作用的脱逸，这种现象可能与靶细胞抵抗降钙素作用有关。最近研究表明鼻腔内用药很少发生不良反应，Hejdova等[8]以及Kopaliani[9]的实验均表明，鼻吸降钙素能减轻绝经后骨质疏松症患者的背痛，增加皮质骨的骨密度。

1.1.3 钙剂 体内的钙由食物中钙摄入量、肠道钙吸收量、汗液和尿粪排泄丢失的钙量以及骨钙的沉积和重吸收来调节，处于动态平衡状态。美国国家卫生所（NIH）推荐的绝经后妇女钙的摄入量约为1 500 mg/d。对于绝经后骨质疏松症患者，应在摄入富含钙质较多的食物的基础上加服钙制剂，从而满足机体对钙的需求。近年来研究发现，钙剂配合雌激素治疗绝经后骨质疏松症可提高疗效。如张宏红[10]将112例绝经后骨质疏松症患者分为雌激素加钙剂组与单用钙剂组，对比治疗6个月后结果显示，服用雌激素加钙剂组患者胫骨中段骨密度明显提高，疗效优于单用钙剂组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

钙剂按成分主要分为无机钙及有机酸钙两类，无机钙主要有碳酸钙、氢氧化钙等，其含钙量较高，但溶解度较低，对胃肠道刺激大；有机酸钙主要有乳酸钙、葡萄糖酸钙等，一般为液体剂型，溶解度较好，但含钙量偏低。新近出现的第三代有机钙，如复方氨基酸螯合钙，其通过配位键将钙与氨基酸结合在一起，具有较高的生物利用度和吸收率，对机体无明显副作用。值得注意的是在给予钙剂同时应补给适量维生素D，以增加钙的吸收和利用。但钙剂可以减少铁的吸收，故钙剂不应与含铁多的食物同时摄入。

1.1.4 双膦酸盐 双膦酸盐对骨具有特殊的亲和力，在体内与体外均与骨羟磷灰石有很强的亲合力，其性质稳定，在骨骼内半衰期长，停服后其作用可维持较长的时间。双膦酸盐可抑制蛋白质异戊二烯化，降低破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，抑制骨吸收，减少骨丢失，并有止痛的作用。其作用机制大致为[11]：在骨细胞表面形成浓度梯度，对破骨细胞的激活具有干扰作用；干扰破骨细胞的成熟；改变骨基质的活性，干扰骨基质对破骨细胞的最终激活。目前应用较多的是阿仑膦酸盐、骨膦、依替膦酸盐等，肠道对其吸收仅为1%～5%，故主张空腹服用，避免与钙同时服用。如果持续使用可增加骨脆性，从而增加诱发骨折的危险，故一般主张小剂量间歇用药[12]。双膦酸盐的副作用偶有胃肠道的不良反应及腐蚀性食管炎。

1.1.5 活性维生素D 活性维生素D可促进小肠内钙的吸收，调节骨质中无机盐的转运，促进钙加速向骨骼沉着，有利于骨骼的形成和新骨的钙化；刺激骨生长因子和促进成骨分泌骨胶原，有效增加骨量、骨密度、骨强度，降低骨折的发生率；还直接抑制甲状旁腺激素的分泌，并且对成骨细胞骨钙素（Gla蛋白，BGP）的合成有促进作用；还可促进肾小管对钙的重吸收，减少钙的丢失，增加钙的利用率。目前应用较多的有维生素 D、1α（OH）D3、1，25（OH）2D3，其中 1α（OH）D3是 1,25（OH）2D3的前体，需要经过肝内的25羟化酶才能发挥作用，其对肠钙吸收的影响较小，不易引起高血钙，同时还能够增加神经及肌肉的协调性，防止老年人动作失调。此类药物的副作用较少，但给药过量时可引起高血钙、高尿钙，所以应注意定期监测血清钙、尿钙。

1.2 骨形成促进剂

1.2.1 氟化物 氟化物是一种骨形成刺激剂，可以增加成骨细胞的活性，促进骨的形成；促进成骨细胞株的有丝分裂，促进成骨细胞的增生。氟化物主要是增加小梁骨的骨密度，皮质骨并无明显改善。同时，氟化物还可加强表皮生长因子、胰岛素及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的促有丝分裂活性，间接促进成骨细胞的增生；可取代羟基磷灰石晶体中的羟基基团而形成氟磷灰石晶体，减少骨盐结晶的溶解性及反应性，减少骨的吸收。

氟化物的副作用很少，但应用时也应注意：治疗时可引起称之为下肢疼痛综合征（LF-PS）的周围关节痛，如长期大剂量应用，可减弱矿化作用，降低骨矿化率，导致骨软化。目前，常用的氟化物主要有氟化钠、缓释氟化钠、一氟磷酸谷氨基酰胺（特乐定）等[13]。为避免其毒副作用，应用时应选择合理的剂量与剂型。

1.2.2 甲状旁腺激素（PTH）PTH是由甲状旁腺分泌的一种多肽激素，是人体内重要的钙、磷调节因子；小剂量时具有明显的成骨作用，而大剂量时则抑制成骨细胞。皮下注射PTH使其浓度间歇性升高，有利于骨形成及骨吸收活动的增强，且骨形成指标升高幅度大于骨吸收指标升高幅度，从而有利于骨形成。

PTH对成骨细胞（OB）和破骨细胞（OC）的功能起着平衡调节作用。PTH通过OB调节OC的功能，OB通过旁分泌影响OC功能，OB受PTH刺激后释放的介质主要有：胰岛素样生长因子 I（IGF-I）、②白细胞介素 6（IL-6）、③转化生长因子β（TGF-β）、④前列腺素（PG）类。

1.2.3 雄性激素及蛋白同化激素（anabolic steroids）最近证实在破骨细胞中存在着雄激素受体。雄激素受体存在于骨髓基质中，破骨细胞通过刺激雌激素受体，调节成骨细胞和破骨细胞的分化及增殖功能，从而维持骨吸收与骨形成的平衡。

蛋白同化激素能促进成骨细胞的产生，从而增加骨量，并能增加蛋白基质的合成，有利于钙化，促进骨基质形成，目前常用的有睾酮、康力龙（stanozolol）、诺龙（nandrolo-ne）等。癸酸诺龙还可用于绝经后妇女，改善更年期情绪抑郁等症状。副作用主要有肝脏毒性、男性化趋向、血清脂蛋白异常等，因此不宜长期应用。

1.2.4 其他 其他骨形成促进剂还包括：胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）、 选择性雌激素受体调节剂（ESMRS）等。IGF是一类多肽，既具有促细胞分化和增殖活性，又具有胰岛素样作用。IGF可由成骨细胞产生，促进成骨细胞的增殖和分化。选择性雌激素受体调控剂包括他莫昔芬、雷洛昔芬等，它们对骨骼具有雌激素的性质，还可以减少子宫内膜癌和乳腺癌发生的危险性。临床上雷洛昔芬盐酸盐较常用，推荐剂量为60 mg/d。

2 绝经后骨质疏松症的中医药治疗

《素问·痿论》“肾主身之骨髓……肾气热则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痰”。《素问·阴阳应象大论篇》则曰：“肾生骨髓……其在天为寒，在地为水，在体为骨，在藏为肾。”是说肾生养骨髓，肾气盛，肾精足则筋骨强健有力；肾气虚，肾精亏则骨髓萎软无力。《灵枢·本藏篇》“血和则经脉流行，营覆阴阳，筋骨劲强，关节清利矣”。可知血气失，则筋骨萎弱。《素问·宣明五气篇》“五劳所伤……二久卧伤气，久坐伤肉”。运动过少，气血不流畅，肌肉骨骼得到营养物质少，故渐虚弱而筋骨痪弱。由此可知，肾虚精亏是发病的根本原因，故绝经后骨质疏松患者治疗原则应补肾活血。

补肾中药可促进和加强肾轻化酶系统，增加1，25（OH）ZViDt的生成，降低甲状旁腺（TPH）激素，提高降钙素（CT）的水平，促进成骨细胞增殖及分化，从而促进肠钙吸收；补肾中药还可以提高骨生物力学性能，增加骨量，提高骨密度。相关药理研究表明，活血药如芍药中的靴质可抑制骨质疏松，其机制可能为：抑制游离钙，减少骨细胞溶出的钙。王俊勤等[14]实验结果发现，不同浓度的淫羊藿苷可促进成骨细胞的增殖生长，尤其以浓度为10 ng/ml时作用最强。牛丽颖等[15]证实乌鸡白凤丸能有效预防去势大鼠骨质丢失，增加骨密度，有较好地防治骨质疏松的效果。中医治疗绝经后骨质疏松疗效高，可修复骨质，提高骨量，还可调节内分泌、免疫等多个系统的功能状态，起到综合治疗的目的，其副作用小，可以长期服用。

3 绝经后骨质疏松症的运动疗法及物理疗法

研究表明，绝经后骨质疏松症及其相关的骨折进行预防最好的方法是早期进行健康、有规律地锻炼并长期进行下去[16-17]，不仅能抑制受力部位骨密度的下降[18-21]，还能增加骨直径和骨矿物质含量，尤其是提高老年时期骨骼强度、降低摔倒风险的安全预防方法[22]。研究还表明交感神经系统可能参与调节运动对松质骨的反应[23]。物理治疗如光疗、激光、微波及电磁场疗法可作为绝经后骨质疏松症的一项辅助治疗。目前临床上应用较多的为脉冲电磁场疗法。张琥[24]研究其作用机制结果表明：脉冲电磁场疗法通过影响钙调节激素及细胞因子，抑制破骨细胞，促进成骨细胞；通过影响DNA进而影响基因的表达，促使人成纤维细胞内DNA的合成。

3 小结

本文对绝经后骨质疏松的发病机制及治疗进行了阐述，为进一步探明治疗方法提供了新的思路。如何确定对中西医结合防治骨质疏松症疗效的合理评价方法非常重要，进一步开展多元素、前瞻性及临床远期疗效的研究观察，才能筛查出防治骨质疏松症安全有效、廉价、方便、疗程短的中西医结合方法。

[1]National Institutes of Health.Osteoporosis prevention,diagnosis,and therapy[J].JAMA,2001,283(6)：785-795.

[2]刘素彩.骨质疏松症的流行病学调查和社区预防[J].中国全科医学,2001,4(2)：93-95.

[3]姚远.胡丽娜.绝经后骨质疏松症概述[J].中国实用妇科与产科杂志,2006,22(7)：385-387.

[4]Smith G,Stassen L,Flint S.Treating osteoporosis[J].Ir Med J,2009,102(3)：88.

[5]Cooper C,Harvey N,Cole Z,et al.Developmental origins ofosteoporosis：the role of maternal nutrition[J].Adv Exp Med Biol,2009,646：31-39.

[6]黄公怡.骨质疏松症骨的组织结构和力学特征[J].中华骨科杂志,2004,24(1)：687-689.

[7]杨玺.骨质疏松症合理用药[M].北京：科学技术文献出版社,2008：104-105.

[8]Hejdova M,Palicka V,Kucera Z,et al.Effects of alendronateand calcitonin on bone mineral density in postmenopausalosteoporotic women：An observational study[J].Pharm World Sci,2005,27(3)：149-153.

[9]Kopaliani M.Effectiveness of intranasal salmon calcitonintreatment in postmenopausal osteoporosis[J].Georgian MedNews,2005,121：38-42.

[10]张宏红.雌激素加钙剂与钙剂对比治疗绝经后妇女骨质疏松症的骨密度测定分析[J].贵州医药,2001,25(10)：904-905.

[11]韩晓辉,张风华,张建华,等.阿仑磷酸钠抗骨质疏松作用实验[J].中国医院药学杂志,2006,26(1)：143.

[12]易剑华,蒋志平.骨质疏松症的药物治疗进展[J].现代医院,2006,6(11)：55.

[13]李大魁.药学综合知识与技能[M].北京：中国医药科技出版社,2008：151-152.

[14]王俊勤,胡有谷,郑洪军.淫羊藿甙对体外培养成骨细胞增殖和分化的影响[J].中国临床康复,2002,6(1)：1307.

[15]牛丽颖,王鑫国,严玉平.乌鸡白凤丸对去卵巢大鼠骨质疏松症的影响[J].中成药,2004,26(11)：929-931.

[16]Cooper C,Harvey N,Cole Z,et al.Developmental origins of osteoporosis：the role of maternal nutrition[J].Adv Exp Med Biol,2009,646：31-39.

[17]Siegrist M.Role of physical activity in the prevention of osteoporosis[J].Med Monatsschr Pharm,2008,31(7)：259-264.

[18]Kemmler W,Engelke K,Von Stengel S,et al.Long-term four-year exercise has a positive effect on menopausal risk factors：the Erlangen Fitness Osteoporosis Prevention Study[J].J Strength Cond Res,2007,21(1)：232-239.

[19]Englund U,Littbrand H,Sondell A,et al.A 1-year combined weightbearing training program is beneficial for bone mineraldensity and neuromuscular function in older women[J].Osteoporos Int,2005,16(9)：1117-1123.

[20]Engelke K,Kemmler W,Lauber D,et al.Exercise maintainsbone density at spine and hip EFOPS：a 3-year longitudinalstudy in early postmenpausal women[J].Osteoporos Int,2006,17(1)：133-142.

[21]Korpelainen R,Keinanen-Kiukaanniemi S,Heikkinen J,et al.Effect of impact exercise on bone mineral density in elderly women with low BMD：apopulation-basedrandomizedcontrolled30-monthintervention[J].Osteoporos Int,2006,17(1)：109-118.

[22]Siegrist M.Roleofphysicalactivityin the preventioofosteoporosis[J].Med Monatsschr Pharm,2008,31(7)：259-264.

[23]Bonnet N,Beaupied H,Vico L,et al.Combined effects of exerciseand propranolol on bone tissue in ovariectomized rats[J].J BoneMiner Res,2007,22(4)：578-588.

[24]张琥.脉冲电磁场治疗骨质疏松症机制探讨[J].现代康复,2001,5(5)：74.