中药抗心律失常作用研究进展

胡 金 ，徐惠波

1.吉林农业大学，吉林 长春 130118；2.吉林省中医药科学院，吉林 长春 130012

心律失常是指心脏的自律性异常或激动传导障碍导致的心动过速、过缓，心律不齐或异位心律的一类病症，其发病率和病死率均较高，大约占自然死亡人数的11%[1]。据统计，我国每年约有60万人死于心源性猝死[2]，其中90%是由恶性心律失常引起，因此对于心律失常的治疗已成为广大医药工作者一直以来关注的焦点。临床上对心律失常的西药治疗具有作用迅速、疗效确切等特点，但其副作用较大，都具有致心律失常作用。近年来中药抗心律失常的作用得到了更多的关注，如稳心颗粒的出现使得人们对中药抗心律失常有了一个全新的认识，本文就近年来中药抗心律失常的研究作一综述。现报道如下：

1 中药抗心律失常作用

1.1 单味中药抗心律失常

中药抗心律失常目前在临床上已得到了普遍的认可，据报道有131味中药都具有一定程度的抗心律失常作用，其中包括人参、三七、西洋参、苦参、山楂等。

人参（Panax ginseng C.A.Mey.）为五加科植物，主要活性成分为人参皂苷。目前从人参中共分离得到30余种人参皂苷[3]，其中，原人参二醇型皂苷（panaxadiol saponins，PDS）和原人参三醇型皂苷 （panaxatriol saponins isolated from Panax notoginseng，PTS）占大部分[4]。 研究发现，人参皂苷 Re（ginsenoside Re）、人参皂苷Rb（ginsenoside Rb）、人参皂苷Rh（ginsenoside Rh）、人参皂苷 Rg（ginsenoside Rg）、人参皂苷 Ro（ginsenoside Ro）均具有抗心律失常作用，其中Re作用最强，具有胺碘酮样作用。有研究表明，当苷元不同，连接糖的数目相同时，其抗心律失常的活性顺序为：原人参三醇型>齐墩果酸型>原人参二醇型[5]。Re属三醇型皂苷，对异丙肾上腺素致家兔室性心律失常具有保护作用，对大鼠缺血再灌注致心律失常具有对抗作用，能够使心律失常出现的时间推迟，持续时间缩短，并降低心律失常的发生率，这些结果表明，Re具有明显的抗心律失常作用[6]。

三七[Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen]亦为五加科植物，对其抗心律失常的作用研究多集中于三七中的人参总皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）及其主要成分 PDS 和 PTS。黄震宇等[7]发现PNS对多种药物诱发的心律失常有保护作用，其作用机制可能为延长豚鼠心房肌细胞的动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）[8]；非竞争性对抗异丙肾上腺素，并且发现该作用不为阿托品抑制，提示其抗心律失常机制不是通过竞争性阻断肾上腺素β2受体或兴奋M2胆碱受体所致，而是与心肌的直接抑制有关[9]。还有报道认为，PDS能明显对抗乌头碱和氯化钡诱发大鼠的室性心律失常及乙酰胆碱混合液诱发的小鼠房颤；在家兔和大鼠的心电图实验中发现，PDS有负性频率和负性传导作用[10]。李学军等[11]研究发现，PTS对乌头碱、氯化钡、肾上腺素及冠脉结扎诱发的心律失常具有明显的对抗作用，作用迅速且较强；在乌头碱诱发的心律失常模型中，PTS能使大部分动物恢复为窦性心律，且呈现剂量依赖性，人参总皂苷的抗心律失常作用可能来自于 PDS和 PTS。

苦参（Sophora flavescens Ait.）系豆科槐属植物，主要活性成分为生物碱类和黄酮类物质[12]，前者包括苦参碱（matrine，Mat）、 氧化苦参碱 （oxymatrine，OMT）、 金 雀 花 碱 （cytisine）、槐定碱（sophoridine）等，它们均有不同程度的抗实验性心律失常作用，其中以苦参碱和氧化苦参碱的作用显著。有研究表明，大鼠静注苦参碱可显著对抗乌头碱、氯化钡诱发的心律失常，且对乌头碱诱发的心律失常作用尤佳[13]。在冠脉结扎诱发的心律失常中，预先给苦参碱能同时延长缺血区和正常区心肌ERP，减少室颤的发生；在结扎后给药，对缺血区作用不明显，但明显延长了正常区ERP，加剧了ERP的不均一性，提示苦参碱延长ERP是其抗心律失常的作用机制；同时在人体腔内电生理研究中也发现同样的现象，因此在肯定了从动物实验得到的结论的同时，也为苦参碱的作用机制研究提供了一定的依据[14]。OMT为一种喹诺里西啶类生物碱，能显著对抗乌头碱、哇巴因、氯化钙、冠脉结扎诱发的实验性心律失常[15-16]，目前以OMT为主要成分的心律宁已应用于临床治疗室性早搏和阵发性心动过速[17]，但其抗心律失常作用机制尚需深入研究。

山楂（Crataegus pinnatifida Bge.）属蔷薇科植物，含有多种活性成分，主要为黄酮和三萜两大类[18]。黄酮类对心血管系统有明显的药理作用，能对抗氯化钡、乌头碱诱发的心律失常；静注山楂提取物可对抗脑垂体后叶素诱发的家兔心律失常，其机制可能与扩张血管，改善冠脉供血，降低心肌耗氧量有关[19]。传统医学认为，心律失常常见于气滞型和血瘀型，山楂在临床上多用于治疗气滞血瘀、胸闷憋气，基于其对早搏的治疗效果，可开发其用于辅助治疗气滞血瘀型心律失常，其作用机制有待深入研究[18]。

酸枣仁为鼠李科植物酸枣 [Ziziphus jujuba var.spinosa（Bunge）Hu]的干燥成熟种子。酸枣仁的水溶液可推迟乌头碱诱发小鼠心律失常出现的时间，对氯化钡诱发的心律失常有显著治疗作用，治疗组在20 s内全部恢复为窦性心律[20]。酸枣仁皂苷A是其水溶液的主要成分，亦具有抗心律失常作用[21-22]，其对大鼠缺血再灌注心律失常具有保护作用，可抑制再灌注损伤后大鼠心肌组织Bcl-2降低和Bax表达的升高，这些发现可以为其抗心律失常机制的研究提供一定的依据。

值得一提的是，近年来发现一些药食两用的植物，如葡萄（Vitis vinifera）、花生（Arachis hypogaea）均富含一种多酚类化合物——白藜芦醇（resveratrol，Res）[23]，Res是目前研究和报道较多的从植物中得到的有抗心律失常作用的化合物。研究表明，其对哇巴因、乌头碱、冠状动脉结扎诱发的心律失常具有抑制作用[24]。杜景霞等[25]通过全细胞膜片钳技术发现Res可浓度依赖性的抑制豚鼠心室肌细胞钠离子电流，作用快、可逆，推测为其抗心律失常机制。

1.2 复方中药抗心律失常

复方中药抗心律失常目前在临床上也有很多应用，如稳心颗粒、参松养心胶囊等。

稳心颗粒是以党参为君药，黄精为臣药，与三七、琥珀、甘松配伍制得的纯中药，能预防乌头碱、氯化钡、肾上腺素诱发的心律失常，致心律失常可能性很小。王晞等[26]采用全细胞膜片钳技术，发现其对大鼠心室肌细胞瞬时外向钾电流（Ito）具有显著的抑制作用，对大鼠心室肌细胞L型钙电流（L-type calcium current，ICa-L）具有浓度依赖性的抑制效应，可避免因动作电位时程延长而发生兴奋性折返，进而减少心律失常的发生[27]，推测为其抗心律失常作用机制。

参松养心养胶囊是由人参、麦冬、甘松等12味中药组成的复方制剂，可以明显抑制药物诱发的心律失常。在其机制研究中发现，其对 ICa-L、钠通道电流（INa）、Ito、慢激活延迟整流钾电流（Iks）和内向整流钾电流（Ik1）心室肌离子通道均具有不同程度的阻滞作用，参松养心胶囊抗心律失常作用可能与调控多种离子通道有关[28]。

复方刺五加注射液是由刺五加叶总皂苷与西洋参叶二醇组皂苷为原料按1∶1配伍研制的复方注射液。其对氯化钡、哇巴因、乌头碱所致心律失常有明显对抗作用，对心律失常的作用与维拉帕米相一致，提示复方刺五加注射液可能通过钙通道阻滞作用发挥抗心律失常作用，而与钠通道无明显相关性[29]。

律复康胶囊是由红参、麦冬、沙参、龙眼肉、龙齿等组成，能够显著提高电刺激致家兔心律失常模型的电压水平，说明律复康胶囊对电刺激致家兔心律失常模型有一定对抗作用，其作用机制有待于进一步研究[30-31]。

2 中药抗心律失常作用机制

目前，中药抗心律失常的疗效得到了医生和患者的普遍认可，但其作用机制的研究仍在探索中。综合近年来文献报道，中药抗心律失常的作用机制研究主要集中在以下几个方面：①对自主神经功能的影响。自主神经主要指交感神经和副交感神经，心脏自主神经功能失调可以引起各种心律失常。中药抗心律失常机制可以为抑制交感神经，使外周交感传出放电减弱，引起血压降低和心率减慢，从而起到抗心律失常作用。②对离子通道的影响。中药抗心律失常对心肌细胞膜离子通道的研究是其作用机制研究的热点，心肌细胞钠、钾、钙等离子通道保持动态平衡是心脏正常工作的基础。一些心律失常诱发因素因引起离子通道间平衡失调，导致心肌电信号传导紊乱，诱发心律失常的发生[32]。③对细胞受体的影响。中药对心肌细胞膜受体及酶类的影响主要集中于对β受体、儿茶酚胺和Na+-K+-ATP酶活性的研究，其中，兴奋β受体可提高窦房结的自律性，对缓慢性心律失常有治疗意义；促进儿茶酚胺释放和抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性均与强心作用有关。④其他。最新研究发现，心律失常的发生机制与小分子 RNA（miR-1，miR-133，miR-590）、缝隙连接蛋白、M3受体有关[33]，这些新作用机制的发现，都可为中药抗心律失常的作用机制及新的抗心律失常中药的研究提供依据。

综上所述，中药在抗心律失常方面疗效确切，副作用小，具有一定的优势，但其研究和应用仍存在很多不足，致使心律失常在临床上仍未得到有效控制：①中药对于治疗缓慢性心律失常研究和应用的报道偏少，会是未来研究的一个内容。②在中药的抗心律失常作用及机制的研究中，其心律失常动物模型多半是药物造成的心律失常动物模型，而没有从中医理论的角度，对心律失常的症候、机制、病因、病机来对心律失常进行研究，且以快速型心律失常模型为大部分，这样对于评价中药抗心律失常作用是有缺陷的。③中药的作用靶点多，作用机制相对复杂，因此，许多抗心律失常中药的作用机制研究存在很多盲点。随着人类基因组计划的完成，植物的基因组计划的开展，从细胞、分子的角度来研究中药的作用机制会是一个新的趋势。④联合用药发展空间广阔，临床试验表明，中西药联合用药可以减少西药的毒副反应，提高中药治疗的速度和疗效，这也是未来抗心律失常药物应用的一个趋势。

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