青光眼药物的研究进展

肖学成，肖 琴

湖北中医药大学药学院，湖北 武汉 430065

青光眼是一种因房水产生过多或排出受阻，导致眼内压增高，使得视网膜血管受到压迫，进而使视神经萎缩，视网膜缺血，导致视力损害甚至失明的眼病。抗青光眼的药物主要通过减少房水生成和促进房水排出两种机制降低眼内压。青光眼可分为先天性、原发性和继发性三型，也可分为闭角型和开角型两种。全球有大约七千万青光眼病患者，其中约一半在亚洲，而中国的青光眼患者接近一千万[1]。世界卫生组织已将青光眼列为第二位致盲眼病，青光眼是我国主要致盲眼病之一。我国青光眼患者中有约55.0%为单眼盲，约18.1%为双眼盲[1]。随着角膜白内障手术的广泛开展和感染性致盲眼疾的不断减少，青光眼所致失明人数的比例还将逐渐增加，青光眼病日益引起人们的广泛关注。寻找和研究疗效好、副作用小的抗青光眼药物及治疗方案，对青光眼病的防治具有重要的现实意义，本文就青光眼的药物治疗进展作一概述。

1 胆碱能拟似药

胆碱能拟似药即胆碱能受体激动剂，又称拟副交感神经药物或缩瞳剂。毛果芸香碱是最具代表性的抗青光眼的胆碱能药物，临床常用的是4%的毛果芸香碱凝胶，0.5%～2.0%的毛果芸香碱眼膏和滴眼液。1%～2%匹罗卡品为直接作用于毒蕈碱样胆碱能受体的拟胆碱药。胆碱能受体激动剂的作用机制对开角型青光眼（open angle glaucoma，OAG）主要是刺激睫状体纵行肌，使其收缩，牵拉小梁网和巩膜突，使得小梁网网眼张开，降低房水外流的阻力，增加房水排出，从而降低眼内压；对于闭角型青光眼（angle closure glaucoma，ACG）主要是使瞳孔括约肌收缩，产生缩瞳作用，拉紧虹膜，增大虹膜张力，导致堆积在前房角周边的虹膜离开前房角前壁，房角重新开放，解除周边虹膜对小梁网的堵塞，房水排出增多，眼内压降低。

2 β肾上腺素能受体阻滞剂

β肾上腺素能受体阻滞剂通过阻断去甲肾上腺素和肾上腺素与β受体的结合，降低睫状体上皮细胞中的环磷酸腺苷（cAMP）水平，使房水的生成减少，从而降低眼内压。既减少了房水的生成，同时又在一定程度上减少了房水通过小梁网的外流量。β受体阻滞剂口服和滴眼都可降低眼压，长期口服可能会有全身反应的副作用，滴眼一般无不良反应，效果相当干匹罗卡品，具有不影响瞳孔、视力和调节力的优点。临床上常用的非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂主要有0.5%左旋布诺洛尔滴眼液、0.5%噻吗心胺滴眼液、0.3%或0.6%美替洛尔滴眼液、1%右旋噻吗心胺及1%～2%卡替洛尔滴眼液等；选择性β1肾上腺素能受体阻滞剂常用的有0.25%倍他洛尔滴眼液。非选择性β受体阻滞剂通过阻滞β1受体而减慢心率，又通过阻滞β2受体，而收缩支气管平滑肌，因此，不宜用于有心动过缓、心脏传导阻滞、窦房结病变、支气管哮喘和呼吸道阻塞性疾病的患者。

3 α肾上腺素能受体激动剂

肾上腺素是一种拟交感活性药物，用于治疗原发性开角型青光眼，降压的作用机制是使房水排出增加，也能部分地使房水生成减少。可乐定、阿泊拉可乐定和溴莫尼定分别为第一代、第二代和第三代选择性α受体激动剂。第一代的可乐定滴眼液因存在较明显的眼部和全身不良反应，临床上早已废弃不用。目前临床常用的主要是第二代的1%阿泊拉可乐定滴眼液和第三代的0.2%溴莫尼定滴眼液。临床使用结果表明，阿泊拉可乐定的降眼压作用良好，与噻吗心胺具有相同的降眼压效果，与其他药物合用也具有较好的协同作用和良好的疗效。由于阿泊拉可乐家较易通过血脑屏障，具有低血压、口干等全身不良反应，并且具有较高的眼部刺激症状发生率及较差的剂型稳定性，因此，目前该药仅适用于降眼压的短期治疗或其他抗青光眼药物效果不佳时作为二线用药[2]。溴莫尼定是一种高选择性α2受体激动剂，于1996年在美国上市，由美国Allergan公司开发，主要用于治疗眼压升高及慢性开角性青光眼疾病。Schuman等[3]研究发现，443例患者分别使用0.2%的溴莫尼定酒石酸盐溶液与0.5%噻吗洛尔马来酸盐溶液12个月，两组降眼压作用效果未见明显差异，未出现快速免疫现象；两组均出现口干，发生率分别为33.0%与19.4%；使用噻吗洛尔的有41.9%患者出现了刺痛感和灼烧感，而使用溴莫尼定的只有28.1%出现相同不良反应；两组间均出现类似的疲劳、瞌睡和头痛现象；试验结果表明，溴莫尼定是一种安全、有效地降低眼压的药物，并且不良反应具有可耐受性。

4 前列腺素衍生物

前列腺素衍生物已成为开角型青光眼的一线用药，第一个前列腺素衍生物类药为拉坦前列腺素滴眼液，于1996年上市，在临床使用多年，众多临床研究证实，该药具有良好的降眼压疗效、眼部耐受性和依从性。临床上常用的前列腺素衍生物类药物主要有0.005%拉坦前列腺素滴眼液（商品名：适利达）、0.03%贝美前列腺素滴眼液（商品名：卢美根）、0.004%曲伏前列腺素滴眼液（商品名：苏为坦）和0.15%乌诺前列酮滴眼液，其中以拉坦前列素为代表。前列腺素对眼压的影响，国内外都进行了大量的研究，证明了小剂量的前列腺素在动物、正常人和青光眼患者局部点用后具有明显的降眼压效果[4]。其作用机制为前列腺素衍生物通过作用于睫状肌和巩膜-葡萄膜通道的基质金属蛋白酶，使得睫状肌松弛，肌间隙增宽；于此同时，由于基质金属蛋白酶活性增加，也使房水外流的阻力减少，导致房水经巩膜-葡萄膜通道的外流增加而降低眼内压。Orzalesi等[5]比较了24 h内0.005%拉坦前列素、0.004%曲伏前列素和0.03%贝美前列腺素对原发性开角型青光眼的降眼压效果，结果表明，三种药对原发性开角型青光眼的降眼压疗效显著，三组降眼压效果对比差异无统计学意义。三种药的安全性研究结果表明，拉坦前列腺素的眼部耐受性最好，其次为曲伏前列腺素，但三者差异无统计学意义[6]。

5 碳酸酐酶抑制剂

碳酸酐酶抑制剂通过抑制碳酸酐酶而减少睫状体内碳酸氢盐的形成，从而使房水的产生减少，导致眼内压降低。通过血管进入后房的阳离子主要是Na+，当HCO3-与Na+结合形成重碳酸盐（NaHCO3）时，房水渗透压升高，从而吸收水分使房水生成增加，如果抑制了碳酸酐酶的活性，使H2CO3生成减少，也就使HCO3-生成减少，即可导致房水生成减少，眼压降低[7]。全身应用碳酸酐酶抑制剂降压的机制被认为是抑制了睫状上皮上的碳酸酐酶活性，从而减少了房水的生成。全身应用碳酸酐酶抑制剂，只要是正确应用，即使是最低剂量，亦能有效地治疗青光眼，但可能引起感觉异常、胃肠不适、体重下降、疲倦、抑郁、阳痿、尿道结石、贫血等副作用。乙酰唑胺于1954年作为第一个临床用于抗青光眼的口服碳酸酐酶抑制剂上市。临床应用的全身碳酸酐酶抑制剂多为磺胺衍生物，包括醋甲唑胺与乙酰唑胺等，常用于急性青光眼的治疗。局部应用碳酸酐酶抑制剂的作用机制是碳酸酐酶抑制剂直接作用于睫状上皮部位的碳酸酐酶，抑制其活性，使房水的生成减少。哚唑拉胺是第一个局部应用的碳酸酐酶抑制剂，耐受性良好，能有效降低眼内压。临床常用的局部碳酸酐酶抑制剂有1%布林佐胺滴眼液（商品名：派立明）和2%多佐胺滴眼液（商品名：添素得）等。局部用药比全身给药副作用少，但降眼压效果不及口服制剂。

6 高渗剂

高渗剂的作用机制为短期内提高血浆胶体渗透压，使眼组织尤其是玻璃体中的水分进入血液，从而减少眼内容量，使眼压降低。20%甘露醇是最常用的静脉用降眼压药[8]，此外，常用于青光眼的高渗剂有50%甘油盐水、异山梨醇口服液，其特点是起效快，维持时间短，过多或过长时间应用易引起脱水和电解质紊乱。

7 混合制剂

混合制剂治疗青光眼具有增强降眼压效果，减少单用一种药物副作用的特点。有关研究表明，高达75%的青光眼患者需要联合两种甚至更多种的药物治疗才能将眼压降到期望值[9]。促进房水引流的药物与减少房水生成的药物联合使用是最好的治疗组合。Francis等[10]研究表明，2%多佐胺与0.5%噻吗洛尔复合制剂的降眼压作用比单独使用多佐胺或噻吗洛尔的作用强，且疗效不比这两种药物非固定联合用药差，不良反应与两药单独使用相比无显著差异。常用的混合制剂有复方舒而坦（拉坦前列腺素+噻吗心胺）、氟迪（毛果芸香碱+噻吗心胺）和康舒目（多佐胺+噻吗心胺）等，其他的组合还有前列腺素和胆碱能拟似药、毛果芸香碱-肾上腺素、前列腺素类和β受体阻滞剂。

近年来，抗青光眼药物的研究取得了很大进展。如何进一步提高青光眼药物治疗的疗效和安全性，有待广大医药工作者以联合用药为基础，并结合当前国内外的前沿信息，合理选用不良反应小的品种和剂型，给患者制定出最佳的个体化给药方案。药物治疗青光眼仍有较大的发展空间，期望有更多、更好的青光眼治疗药物应用于临床。

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