老年糖尿病肾病研究进展

张愉

河北医科大学附属第四医院老年病科，河北 石家庄 050000

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种病因未明的内分泌代谢性疾病，是严重危害人类健康的全球性公共卫生难题，随着生活水平提高、生活方式的改变，DM成为我国越来越常见的疾病之一，其发病率逐年递增，危害程度仅次于恶性肿瘤，是现代疾病中的第二杀手。据世界卫生组织近年统计，全球逾2.2亿人患有DM，而发展中国家患者数尤为众多。2009年我国DM患者数已达9240万，且城市患病率高达9.7%，并以每年0.1%的速度递增。由于人口老龄化等诸多因素，在我国，60岁以上的DM患者已接近50%[1]。DM较少直接导致死亡，真正致死、致残的原因是其严重的并发症，糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）即属于DM三大并发症之一，是DM全身性微血管病变之一。有数据显示，美国1820万DM患者中有大约40%的患者发展为DN，占终末期肾功能衰竭首位，在我国血透的患者中，DN患者已占第二位，仅次于肾小球肾炎。由于老年人本身生理性肾脏功能的降低，在DM患者中，老年DN的发病率极高，DN已成为严重影响老年糖尿病患者生活质量的主要原因。

1 老年糖尿病肾病的发病机制及影响因素

DN的基本病理改变为肾小球系膜细胞增殖，肾小球基底膜增厚，细胞外基质增多和结节性或弥漫性肾小球硬化；肾小管间质损害；渗出性损害较少见；肾小球入球小动脉及出球小动脉玻璃样变；肾动脉及分支动脉粥样硬化，常有扩张性动脉瘤。电镜下肾小球基底膜均匀增厚，系膜基质增多，并有胶原纤维增生。在功能上则表现为高滤过、高灌注状态以及肾小球滤过屏障改变。DM可由多途径损害肾脏，从肾小球、肾血管到肾间质，累及肾脏的所有结构，并随着病情发展，出现肾功能不全，最终导致终末期肾功能衰竭。DN的发病机制比较复杂，目前还不完全清楚，且1型和2型DM所致的DN发病机制也不尽相同[2]。但普遍认为长期高血糖是DN发病的关键因素，高血糖造成肾脏血流动力学改变以及葡萄糖本身代谢异常等所致的一系列后果是造成DN患者肾脏病变的基础，而众多的生长因子、细胞因子被激活是其病变形成的直接机制，即糖基化终产物增多、多元醇途径活性增高、蛋白激酶C的激活、肾小球囊内压增高以及炎性因子的激活等是DN发病的重要因素。此外也有研究认为，遗传因素在DN发生、发展中起着非常重要的作用。

1.1 高血糖及糖代谢异常对糖尿病肾病的作用

在人体中，高糖环境使多元醇途径激活，葡萄糖转化为山梨醇，由于后者极性强，不能自由通过细胞膜，致细胞膜内高渗，细胞肿胀、坏死。同时，山梨醇途径激活蛋白激酶C，继而激活细胞内的一些转录因子，增强了细胞外基质中mRNA的转录水平，使细胞外基质的合成增加。蛋白激酶C的活化还会抑制一氧化氮（NO）合成酶活性，使NO生成降低，从而抑制了NO介导的环磷酸鸟苷的合成，引起血管功能异常改变。此外，蛋白激酶C可调节血小板的生物活性，诸如黏附、聚集、分泌功能等，使血浆或组织中的纤溶酶原活化物抑制剂的含量增加，活性增强，促成糖尿病血管病变的形成[3]。

在高血糖环境下，糖基化终末产物生成增多，该类物质与系膜细胞上的特异受体结合，增加系膜细胞对细胞因子的释放和胞外基质的产生，导致结节性和弥漫性肾小球肥大、硬化的发生。糖基化终末产物还能与血管内皮细胞上的相关受体结合后使血管壁通透性增加，减少内皮细胞表面抗凝酶的表达，增加前凝血因子的活性，加速DM血管疾病的形成。

1.2 血液流变学改变对糖尿病肾病的影响

受长期高血糖等因素作用，糖尿病患者血液流变学均有不同程度改变。而肾内血流动力学的改变直接参与了DN的发生。肾小球囊内高压、肾小球高灌注、高滤过使肾小球毛细管处在一种牵张作用下，细胞质基质合成增加，表现为系膜区增宽和肾小球基底膜增厚，血管紧张素Ⅱ是导致“三高”的主要原因。在压力增高情况下，蛋白滤过增加亦可沉积于系膜区和肾小球基底膜，促进基质的产生，导致肾小球硬化的发生。

1.3 细胞因子、炎症介质对糖尿病肾病的影响

细胞生长因子在机体生长代谢中表现出多种作用，如胰岛素样生长因子（IGF-1）和血小板来源因子（PDGF）参与肾小球血流动力学改变；转化生长因子（TGF-β）参与细胞肥大的过程；成纤维细胞生长因子（FGF）参与细胞增殖；肿瘤坏死因子（TNF-α）和IGF-1共同影响胰岛素信号传递。DN患者早期肾组织中常有单核/巨噬细胞（ED-1）的浸润，浸润的ED-1可分泌大量细胞因子、炎症介质等，破坏肾组织结构，且可致肾脏细胞凋亡，加重肾脏病变，加速肾小球硬化进程。因此，细胞因子和炎症介质也是DN发病的重要因素[4]。

1.4 肾小球滤过屏障改变

肾小球基底膜丧失带阴离子的磺酸乙酰肝素蛋白多糖，滤过膜孔径及电荷分布改变，使大量白蛋白通过肾小球基底膜，以致肾小管不能全部重吸收，导致大量蛋白尿。

1.5 遗传因素

研究发现，由于不同个体间系膜上的葡萄糖转运蛋白功能表达及调控上存在的差异，糖尿病患者中DN的发病及出现的肾脏损伤程度均有个体差异。也有研究表明，DN的发生具有种族和家族聚集倾向。父母双方或一方患DN时，其子女患DM合并DN的概率明显高于父母双方均无DN组。美国一项研究表明，黑人2型糖尿病导致终末期肾病要比比马印第安人高2～6倍。有报道认为，血管紧张素转化酶基因、醛糖还原酶基因、亚甲基四氢叶酸还原酶基因、葡萄糖转运蛋白基因、载脂蛋白E基因等为DN易感基因，与DN发生密切相关[5]。

1.6 其他因素

除了以上因素对DN有重要影响外，糖尿病患病病程、高血脂、高血压、肥胖以及个人生活习惯（吸烟、酗酒）、老年生理性肾储备下降等均对DN有不同程度的影响[6]。

2 老年糖尿病肾病的诊断和治疗

2.1 老年糖尿病肾病的诊断及鉴别诊断

参照Mogensen诊断标准，年龄在60岁以上，有明确糖尿病病史，按WTO公布的糖尿病诊断标准明确诊断为DM患者，且DM病程在10年以上，多伴随糖尿病视网膜病变，同时出现微量白蛋白尿，即指尿白蛋白排泄率平均值达到20～200 μg/min，并排除原发性高血压、心力衰竭、泌尿系统感染、肾炎等引起的非糖尿病尿微量白蛋白增多者，即为老年DN患者[7]。根据Mogensen分期法，DN可分为如下五期：Ⅰ期，即肾小球高滤过期。肾小球入球小动脉扩张，肾小球肥大致肾脏体积增大，无临床症状。Ⅱ期，即间断白蛋白尿期。肾小球毛细血管基底膜增厚，系膜基质增加，尿白蛋白排泄率正常或呈间歇性增高，多于血糖控制不佳或运动时出现，血压正常。Ⅲ期，即早期糖尿病肾病期。DM病程在5年以上，血压略有升高，尿微量白蛋白排泄增多，平均值达到20～200 μg/min，肾小球出现部分荒废，此期干预可逆转病情。Ⅳ期，即临床糖尿病肾病期。尿白蛋白排泄率大于200 μg/min，大量白蛋白尿，肾小球玻璃样变性、硬化，常伴有水肿和高血压，肾功能减退。Ⅴ期，即肾功能衰竭期。普遍肾小球毛细血管闭塞，肾小球玻璃样变性，肾小球滤过率进行性降低，血肌酐、尿素氮升高，高血压、水肿加重，低蛋白血症、贫血等，很快进入尿毒症期，出现高血钾、代谢性酸中毒、心脑血管病、心衰、心律失常及周围血管病变等严重并发症，随时危及生命。

与DM合并其他肾小球疾病鉴别，其多有肾小球疾病史，DM病程在5年以下，无糖尿病视网膜病变，血尿明显，后出现大量蛋白尿而无高血压。与DM合并高血压肾损害鉴别较困难，一般高血压肾损害不会出现大量蛋白尿，以肾小管间质受损为主。

2.2 老年糖尿病肾病的治疗

老年DN的治疗应根据DN的不同分期，对症给药。通常依照DN发病机制及病理病征变化，可将老年DN治疗分为健康教育、饮食治疗、运动锻炼、定期监测、药物治疗等。

2.2.1 健康教育

DM是一种生活方式病，所以加强对老年DM患者的教育非常必要，应鼓励其科学规律饮食、适当运动锻炼、减少应激；戒烟、戒酒、控制体重；适量饮水，注意卫生，避免尿路感染；如患胃肠道疾患，严重呕吐、腹泻时，注意补液，避免脱水致肾缺血造成肾衰；避免使用损害肾脏药物，养成良好健康的生活方式[8]。

2.2.2 饮食治疗

为了防止高蛋白膳食可能加重肾脏的高滤过状态以及蛋白的氮代谢产物的产生和潴留导致肾功能的进一步损害，对于老年DN患者，应限制植物蛋白摄入量，建议以高生物价的动物蛋白低蛋白饮食。低蛋白饮食能降低肾小球内高压、高滤过，延缓肾小球滤过率的下降速度。终末期肾病在采取透析治疗时，由于透析丢失大量蛋白，可正常蛋白饮食。应低盐、低脂饮食，合理控制总热量，保证身体营养需要，避免热量不足，机体蛋白质、脂肪分解，造成血肌酐、尿素氮升高，加重肾脏负担。

2.2.3 运动锻炼

运动锻炼可提高胰岛素敏感性、减重、改善心肺功能、降低胰岛素抵抗、降血脂、改善心理状态，但严重1型DM、严重心脑血管病、肾衰、严重感染、血管栓塞及合并严重并发症时应慎重，禁止剧烈运动。运动量及方式应因人、因地、因时、因血糖、因健康情况可耐受程度而异。

2.2.4 定期监测

定期进行血糖、尿糖、尿蛋白、眼底、膀胱功能、糖尿病足、体重多方面监测。对于5年以上1型DM患者和确诊的2型DM患者，应定期给以尿微量白蛋白检查，以早期发现DN[9]。尿微量白蛋白是DN最早表现，先于其他信号5～10年，是早期诊断的敏感及筛选指标。

2.2.5 药物治疗

2.2.5.1 降血糖治疗 在DN发生的众多危险因素中，高糖是其中较为严重的诱因。无论是1型DN还是2型DN，高血糖的严格控制均可明显延缓病程的进展。在选择老年降糖治疗药物时，一般选择对肾脏影响较小、非肾脏代谢的药物。磺脲类药物格列喹酮95%随胆汁经肠道排除，不增加肾脏负担，为老年DN患者降糖常用药。α-葡萄糖酐酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖主要在胃肠道降解或以原型随大便排泄，同样为老年DN患者优选降糖药物。对有合并症、血糖控制不理想、肾功能不全者应使用胰岛素治疗，注意老年肾功能不全者纳差、进食少且肾脏对胰岛素排泄减少、半衰期延长，体内胰岛素蓄积易发生低血糖，血糖应控制在空腹8 mmol／L，餐后2 h 11.1 mmol／L，糖化血红蛋白在7%以内为宜。

2.2.5.2 降压治疗 高血压是老年DN患者的病程进展及恶化的主要影响因素之一。对于老年DN患者，给予理想的降压治疗后，尿蛋白减少，DN病程进展显著延缓。常用的DN降压药物为血管紧张素转化酶抑制剂类（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂类（ARB）。现代研究表明，此两类药物还具有降低肾小球囊内压、减少尿蛋白、减少氧化应激、减轻病理损伤、延缓肾功能损害、抑制肾组织局部多种细胞因子对肾脏细胞增殖、肥大及胞外基质产生等作用[10-11]。但通常在降压治疗中，为达到理想的治疗效果常采用联合用药，一般是ACEI或者ARB加小剂量的利尿剂或长效的钙离子通道阻滞剂。理想水平为尿蛋白≥1 g者，血压控制在＜125/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）水平；尿蛋白＜1 g者，血压控制在＜130/80 mm Hg水平；老年并发大血管病及神经病变者血压控制在＜130/85 mm Hg水平。血肌酐在3 mg/L以上及双侧肾动脉狭窄者禁用。

2.2.6 其他治疗方法

除以上治疗方法外，降脂治疗也能减轻肾脏病变，延缓肾小球硬化。高压氧可使血液中物理溶解氧增加，氧更容易向组织弥散，有利于细胞利用，并可改善微循环血液动力学，对DN也具有一定的治疗作用[12]。此外，抗炎药酶酚酸酯、阿司匹林等对DN也具有不同程度的治疗效果[13]。对于终末期DN患者，一般采用肾替代疗法，包括血液透析、腹膜透析、肾移植等。

随着中医不断发展，中药在DN治疗方面的探索也在积极开展。有研究认为，以丹参、红花为主要成分的丹红注射液对于老年DN的血液流变学有着正面影响，且可减少24 h尿蛋白定量，是一种治疗老年糖尿病肾病的安全有效的临床药物[14-16]。另外，中西医联合治疗DN取得显著效果。在西医常规治疗基础上再以丹参、葛根、黄芪、山茱萸、牡丹皮、黄芩、泽泻、茯苓、芡实、金樱子、甘草所组成的活血补肾、化痰降浊方药水煎剂给药，能显著改善老年DN的主要临床症状及相关实验室指标，具有多靶点、多效应的综合治疗作用[17-19]。

由于老年DM患者患病时间一般较长，加之肾脏功能生理性衰退，发生DN的概率较高。且老年DN发病进展迅速，危害性大。所以针对老年DM患者应通过综合治疗提前预防DN发生，并定期进行监测，做到早发现、早治疗，采取积极的治疗方案，延缓DN进展，保护肾功能。

[1]魏海霞.固本解毒活血法治疗早期老年糖尿病肾病的临床研究[D].济南:山东中医药大学,2006:41-42.

[2]陈利.糖尿病肾病并发低血糖原因探讨[J].中国实用医药,2010,5(18):123-124.

[3]喻灿辉,蒋淑芬,张素兰.老年2型糖尿病肾病危险因素的分析[J].吉林医学,2011,31(21):3450.

[4]李建英,路文盛,颜晓东,等.老年早期糖尿病肾病患者血清炎症因子、外周血NF-κB活性变化及阿托伐他汀的治疗作用[J].山东医药,2011,51(17):7-9.

[5]孙家忠.遗传因素与糖尿病肾病[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2000,9(4):372-375.

[6]李宙,郝文科,钱芸娟,等.老年2型糖尿病肾病与胰岛素抵抗及血脂异常的关系分析[J].实用预防医学,2006,13(6):1456-1459.

[7]张培毅,茆有怀.老年糖尿病肾病的诊断与处理[J].解放军保健医学杂志,2006,8(2):119-121.

[8]向前,王利玲,徐严菊,等.糖尿病教育对血糖、血压控制及肾功能的影响[J].中国医药导报,2009,6(22):209-210.

[9]刘荣.老年糖尿病肾病的护理[J].护士进修杂志,2010,25(18):1691-1693.

[10]Kelly DJ,Aaitonen P,Cox AJ,et al.Expression of the silt-diaphragn protein.Nephrin in experimental diabetic nephropathy:differing effects of anti-proteinuric herapies [J].Nephrol Dial Transplant,2002,17(7):1327-1332.

[11]廉德胜.糖尿病肾病老年患者的药物治疗进展[J].临床合理用药,2010,3(3):112-113.

[12]毕竹梅,陈浩,崔宁.高压氧辅助治疗糖尿病的研究进程[J].山东医药,2004,44(11):63.

[13]Makino H,Mukoyama M,Sugawara A,et al.Roles of connective tissue growth factor and prostanoids in early streptozocin-induced diabetic rat kidney:the effect of aspirin treatment[J].Clin Exp Nephrol,2003,7(1):33-40.

[14]张瑞.丹红注射液在老年糖尿病肾病治疗中的作用[J].中国实用医药,2010,5(26):159-160.

[15]吴晓秋.活血补肾、化痰降浊中药治疗老年糖尿病肾病30例[J].中国中医药信息杂志,2010,17(7):67-68.

[16]张嬿,叶学锋,沈伟清.热活血中药治疗糖尿病肾病尿蛋白的Meta分析[J].环球中医药,2009,2(6):435-438.

[17]谷亚苹,翟坤光.中西药联用治疗老年糖尿病肾病50例临床观察[J].长春中医药大学学报,2010,26(3):383.

[18]王玉红,韩鹏飞,王毓敏.灯盏细辛注射液联合伊贝沙坦治疗糖尿病肾病疗效观察[J].现代医院,2008,8(3):36-37.

[19]黄婷,孙洪,吴婷玉.金水宝胶囊联合培哚普利对老年早期糖尿病肾病患者肾功能的影响[J].医药导报,2010,29(7):890-892.