合理利用抗生素资源，遏制细菌耐药性蔓延

马越(中国食品药品检定研究院/国家食品药品监督管理局细菌耐药性监测中心，北京市100050)

新“医改”将以公共卫生、基本医疗服务和非基本医疗服务为重点，政府投入为主导，针对绝大部分常见病、多发病为全民提供所需药品和基本的诊疗技术服务手段，从而全面提高医疗服务的质量。

在青霉素问世后的20年(1935－1955年)间，抗生素的应用及水源卫生的改善，使得人类的平均寿命延长了8年[1]。但到现在，尽管抗生素的发展大大降低了感染的发病率和病死率，但由于滥用导致细菌耐药性蔓延，已大大降低了其抗菌活性。合理应用抗生素，延长抗生素的使用寿命，保护抗生素这一保障人类健康的公共资源，已成为全球关注的热点[2～4]。

1 合理用药是提高医疗质量的重要组成部分

世界卫生组织(WHO)及美国卫生管理科学中心将合理用药的社会意义概括为:(1)安全、有效、经济的合理用药是为了追求社会公平、公正及有利于民众身心健康的社会发展目标；(2)推进合理用药是政府的重要任务，也是社会科学与医学的共同任务；(3)只有合理用药才能保证有限的卫生资源能够较好地满足民众的基本医疗需求、保障社会稳定；(4)药品不仅是科研成果、上市商品，也是达到政府使社会稳步发展的政治愿望的工具；(5)获得医疗和基本药物是基本的人权。为了确保国民的身心健康、社会稳定，我国政府以国家药物政策的形式，对医药卫生界提出目标和行动准则、工作策略与方法指导，反映了“为政之道在乎安民，安民之道在乎察其疾苦”的治国良方。

2 抗生素的独特性

2.1 抗生素资源的有限性

只要应用抗生素，细菌出现耐药性就不可避免。细菌对某种抗生素的固有耐药，是细菌抵御抗生素的天然特性，而耐药性变异则是在抗生素选择性压力下，细菌适应环境进化的结果[1]。

在过去的70多年里，科学家研发了200多种抗生素[2]，几乎已将所有可产生抗菌活性物质的真菌挖掘殆尽。这些抗生物质是真菌或其他生物为抵御细菌经过千万年进化而产生的，现在这种丰富的“矿脉”已所剩无几。虽然人类依然在不遗余力地研发新的抗生素，但无论是天然抗生素还是合成抗生素，其研发无不日益费时、耗力。据美国食品与药物管理局(FDA)的资料[5]显示，美国FDA每5年批准上市的新抗生素数量在逐期减少，1983－1987年为16种，1988－1992年为14种，1993－1997年为10种，1998－2002年为6种。一种新抗生素从研发到上市至少需要10年，投资10余亿美元。与之相比，细菌耐药性的产生则要快很多。如20世纪80年代上市的环丙沙星，仅仅不过10年时间，在我国临床分离的大肠埃希菌的耐药率就已高达50%[6，7]。

抗生素与细菌耐药性的关系，取决于应用时间和消耗量[7]，即抗生素的大量应用和长期应用造成细菌耐药性的蔓延，会最终导致抗生素在抗感染治疗上失败。在抗生素选择压力下，细菌一旦获得对某种抗生素耐药，是很难恢复对该抗生素的敏感性的。从这个意义上讲，抗生素就像地球上的石油、煤炭和矿产资源一样是有限的。

2.2 抗生素应用的医学和社会意义

细菌耐药性在全球范围的出现和蔓延，使得很多现有抗生素的活性面临挑战。为此，人类必须重新认真考虑如何应用抗生素。这不仅包括在抗感染治疗中使药物达到最大的疗效、最小的副作用，而且还需考虑如何避免和控制细菌耐药性的出现和发展。因此，作为临床医师不仅肩负着治疗患者的责任(医学责任)，而且还负有尽可能维持细菌对抗生素敏感性的社会责任(社会义务)。如何根据这一双重责任来找到合理应用抗生素的平衡点，是每位医师在开具抗生素处方时都必须认真考虑的问题。

应当让每位医师知晓抗生素处方的总和会对细菌耐药性的产生和蔓延将造成的直接影响。因此，当医师开具抗生素处方前需注意:(1)病原微生物分离、鉴定结果，药物敏感试验结果；(2)本地区、部门的细菌耐药性监测资料；(3)抗生素在特定感染和特定人群的有效性和安全性；(4)抗生素副作用、过敏反应、药物之间及药物与食物之间的相互影响；(5)应用最廉价和最窄谱的抗生素。

滥用抗生素会加重社会负担，而保护抗生素资源、维护人类健康，是当今至关重要的公共健康问题[2]。医师应了解更多的病原微生物的相关知识。一般来讲，抗生素不能用于由病毒引起的感染；即使是由细菌所致，频繁应用抗生素也并不会缩短病程；因支原体和衣原体所致的肺炎，应用抗生素治疗虽有效但并不会缩短病程；手术后过早预防性用药和应用广谱抗生素，也应予以严格控制。

医师还应耐心向患者讲解滥用抗生素可能引起的其他问题[8]:(1)耐药菌株定植和感染的危险性；(2)增加社区人群耐药菌株的携带率和传播的可能性；(3)不良反应；(4)不必要的治疗的经济负担等。

3 我国抗生素滥用现象严重

3.1 我国每年人均抗生素用量大

我国每年人均抗生素用量居全球前列。据调查[9]显示，我国每年的抗生素原料药生产量约为21万吨，其中18万吨左右在国内销售应用，3万吨左右为原料出口。人均抗生素消费量为138 g，相当于人均每年连续应用抗生素138 d，是美国人均抗生素用量的10倍以上。

3.2 医疗机构滥用抗生素现象严重

按照WHO有关合理用药的规定，医疗机构抗生素类药的平均应用率应低于30%，欧、美等发达国家多在5%～10%[10，11]。据中国科协“抗生素类药滥用的公共安全问题研究调查”显示，我国各级医院住院患者抗生素的应用比例在70%以上，外科患者抗生素应用比例为97%～100%；门诊患者抗生素应用比例也高达30%；多药联用比例为46.9%以上；抗生素费用占患者住院总医疗费用的1/8以上。更令人惊讶的是，在我国级别越低的医院，抗生素的应用比例反而越高，如三级甲等医院应用比例一般为40%，二级以下医院居然达到了50%～60%，在相对贫困的农村地区医院抗生素类药应用率竟高达50%～70%。

按照WHO推荐的药物应用日处方协定剂量(DDD)计算，我国医院抗生素用量为85 DDD/100人/天，即平均每天100名住院患者应用85份抗生素，是欧洲国家应用量的2倍以上，与WHO期望的目标有明显差距，甚至高于其他发展中国家。

3.3 药店自由买卖抗生素、人群自我医疗，是抗生素滥用的另一原因

我国社会药店众多、规模小、专业人员欠缺、管理不规范，虽然国家实行处方药与非处方药分类管理，但实施效果极不理想。60.8%的普通人群往往无需处方就可在药店购买抗生素，药店的抗生素销售金额占全部药品销售金额的20%以上[9]。

4 滥用抗生素后果严重，已对公共安全构成威胁

4.1 滥用抗生素将快速耗竭珍贵的不可再生资源

抗生素的快速耗竭，将置国民于无药可用的危险境地。由于无节制的开发与滥用，抗生素资源正在迅速枯竭。抗生素研发已从地表向太空、海洋、深层地下发展，但结果收获甚微。化学合成是研发抗生素的另一途径，但在大量的化合物中，对细菌有效、最终能够上市的极其有限。

4.2 滥用抗生素将导致多重耐药菌株、泛耐药株出现和蔓延

耐药菌导致的感染将可能导致无药可用，造成社会危机与付出沉重的经济代价。调查[6，7]表明，我国临床分离的细菌对各种抗生素的耐药率极高，如耐甲氧西林葡萄球菌的分离率高达60%以上，产超广谱酶的大肠埃希菌在40%以上，多重耐药铜绿假单胞菌在30%以上。而欧洲、北美国家，耐药菌株的分离率远低于国内。

调查[12]发现，耐药菌感染总体病死率为普通感染的2倍以上。以此推算，2005年我国因抗生素耐药感染导致的死亡人数近49万。耐药菌感染治疗药稀缺、价格昂贵，能承受治疗费的人群比例低下，因病致贫、因病返贫、因病致死人口增加。

4.3 滥用抗生素，“药害”事件频发

滥用抗生素是临床上发生不良反应的重要原因之一。抗生素的不良反应将给个体造成极大的健康损失，给家庭和社会带来严重的负面后果。抗生素不良反应占所有药品不良反应的1/3以上，每年数以千万计患者受累。综合各项数据[11]，2005年我国因抗生素不良反应住院的人数近120万，住院期间因应用抗生素发生不良反应的患者数近718万，其中需进行治疗的中、重度不良反应患者数约143万；每年因抗生素不良反应致死的人数可能不少于8万。大量抗生素不良反应的处理，不仅仅是经济方面的损失，还可能产生大量纠纷，造成社会矛盾，影响社会和谐稳定。

4.4 抗生素资源稀缺将破坏社会的公平和谐

细菌广泛耐药导致抗生素大量失效，有效的抗生素将成为资源稀缺，资源的重新分配将破坏卫生服务的公平性，使单纯的卫生问题演化成社会问题，国民将面临感染的威胁，新的社会危机与恐慌将会严重影响社会的安定。

4.5 抗生素滥用使我国每年蒙受巨大的经济损失

滥用抗生素是导致医疗费用上涨和“看病难、看病贵”的原因之一。调查[11]表明，我国2005年抗生素在医疗领域滥用所导致的经济损失近1000亿元。其中，直接经济损失达925.5亿～989.3亿元，间接经济损失达173.7亿～181.2亿元。2005年，全国医疗机构收入为5341.6亿元，但由于抗生素滥用在医疗机构产生的费用约800亿元，占医院收入的比例达14.9%。

5 医疗机构中抗生素滥用的主要原因

长期以来，由于国家对卫生事业的投入不足，医疗服务收费价格低廉，无法对医院起到补偿作用，为了弥补医院的成本不足，国家允许医疗机构对药品加价15%作为医院的收入，以维持医院正常运转。因此，部分医院逐渐出现开“大处方”、“以药养医”的现象，抗生素作为适用面最广的药物首当其冲成为滥用对象。资料[11]显示，药品费用收入占医院全部收入的53.3%，而其中抗生素占所有药品费用收入的27.2%，占住院药品收入的34.9%。

5.1 药品管理法规不健全，为抗生素滥用造成了可乘之机

《药品管理法》以及在其基础上制定的药品监督管理规章存在严重缺陷，不利于抗生素合理应用的监督管理。《药品管理法》没有对合理用药作出具体解释，抗生素合理应用没有法律法规约束与保障，缺乏监督管理程序与手段。

5.2 抗生素监督管理机构缺失，未建立统一的管理机关

多部门管理、认识差异、部门利益以及管理权限分散，使得抗生素的管理与监督始终未被纳入正轨。

5.3 医院对抗生素的应用缺乏指导、监督与检查，对医师处方缺乏强有力的技术和行政干预措施

医院对医师应用抗生素没有任何限制性措施，以至于医师可以无限制地应用抗生素。

5.4 抗生素合理应用涉及科学与管理两方面，管理必须基于科学研究结果

笔者认为，我国抗生素缺乏管理的原因之一是没有符合我国实际情况的科学研究成果支撑，《抗菌药物临床应用指导原则》标准尚不完备。

5.5 医务人员缺乏抗生素合理应用继续教育，对抗生素滥用的深层危害认识不足，成为滥用药物的直接实施者

临床医师缺乏抗生素合理应用指导，有关药物知识与药物信息大多来自制药企业宣传，无法保障抗生素合理应用。

5.6 大众科普教育缺乏

大众科普教育缺乏，误认为抗生素万能化，助长了其滥用。

6 合理应用抗生素建议[13～15]

6.1 严格掌握抗生素应用指征和适应证

纯病毒感染性疾病及非细菌性发热，应视为抗生素应用的禁忌证。可采用辅助诊断方法、药物敏感试验等方法，合理选用抗生素。

6.2 把握药物联用原则

合理用药一般以二联为宜。选择无拮抗而有协同或相加作用或大于2药单用总和的抗生素。3～4种抗生素联用会加大其毒副作用，属不合理用药。

6.3 严格控制预防性用药

需严格控制手术中预防性应用抗生素。

6.4 严格控制新品种和昂贵抗生素的应用

滥用昂贵新品种抗生素现象应杜绝。在临床工作中，本来一线抗生素就可解决的问题，绝不可应用二、三线抗生素。

6.5 防止二重感染及耐药菌的产生

临床上大量应用广谱抗生素，时间较长时易发生二重感染。应严格掌握适应证，治疗开始应足量给予，投满疗程来治疗感染性疾病。

[1]Kardar SS.Antibiotic Resistance:New Approaches to a Historical Problem[EB/OL].http://www.actionbioscience.org/newfrontiers/kardar.2008-05-16.2011-04-20.

[2]World Health Organization.WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance[DB/CD].Geneva，2001(WHO/CDS/CSR/DRS/2001.2).

[3]Arias CA，Murray BE.Antibiotic-resistant bugs in the 21st century-a clinical super-challenge[J].N Engl J Med，2009，360(5):439.

[4]Soulsby EJ.Resistance to antimicrobials in humans and animals[J].BMJ，2005，331(7527):1219.

[5]Conly J，Johnston B.Where are all the new antibiotics?The new antibiotic paradox[J].Can J Infect Dis Med Microbiol，2005，16(3):159.

[6]马越，李景云，张新妹，等.2002年临床常见细菌耐药性监测[J].中华检验医学杂志，2004，27(1):38.

[7]李景云，马越，张力，等.临床52家医院常见分离菌株的药物敏感性监测[J].中华检验医学杂志，2006，29(5):45.

[8]马越，金少鸿.抗生素资源与公共健康[J].中国抗生素杂志，2004，29(6):321.

[9]王云鹏，马越.养殖业抗生素的使用及其潜在危害[J].中国抗生素杂志，2008，33(9):519.

[10]董伟.卫生部:我抗生素使用多数情况好于美国[N].中国青年报，2011-04-12.

[11]陈青.中国抗生素使用率超欧美3倍用药存在七大误区[EB/OL].http://www.chinanews.com/jk/2011/04-08/2958944.shtml.2011-05-25.

[12]瞿洪平.ICU严重感染的抗菌治疗[EB/OL].http://wenku.baidu.com/view/546aba29bd64783e09122bcd.html.2011-05-25.

[13]陈民钧，王辉.要重视耐药监测[J].中华检验医学杂志，2002，25(6):325.

[14]卫生部办公厅.关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知[Z].卫办医政发[2009]38号.

[15]卫生部，国家中医药管理局，总后卫生部.抗菌药物临床应用指导原则[S].卫医发[2004]285号.