阿尔茨海默病发生机制的研究进展

赵丽波 付宏娟 张健莉 (黑龙江省医院老年神经内科，黑龙江 哈尔滨 150036)

阿尔茨海默病发生机制的研究进展

赵丽波 付宏娟 张健莉 (黑龙江省医院老年神经内科，黑龙江 哈尔滨 150036)

阿尔茨海默病;发病机制;研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是一种持续性神经功能障碍。1906年I1月3日，在德国Tfibingen的一次会议上，巴伐利亚精神病学家Alois Alzheimer首次描述了随后以其名字命名的一种神经退行性综合症的病理特征，即AD，亦称老年痴呆〔1〕。本病早期症状为健忘，通常表现为逐渐增加的短期记忆缺失，而长期记忆则相对不受病情的影响。随着病情的加重，病人的语言能力，空间辨别能力，认知能力会逐步衰退。症状表现为逐渐严重的认知障碍(记忆障碍、认知障害、学习障碍、注意障碍、空间认知机能、问题解决能力的障碍)，逐渐不能适应社会。病理改变主要累及前脑、基底、海马和大脑皮质，以神经元丧失(Neuronal Loss)、细胞外淀粉样肽(Aβ)沉积(extrace-llular amyloid protein deposition)、老年斑(senile plaque，SP)或神经炎斑(neuritic plaque，NP)、神经元胞浆内出现神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)、淀粉样血管病(amyloid angiopathy)为特征〔2〕。根据世界精神医学会相关资料，目前全球罹患AD者已达18 000 000人。AD已经成为了严重影响人类和谐社会发展和进步的主要障碍之一〔3〕。

1 Aβ与AD

AD患者老年斑的核心成分Aβ是淀粉样前体蛋白(APP)的一个肽段，由APP水解产生的。Aβ在正常情况下产生和降解保持平衡〔4〕。Aβ 是 APP 的正常代谢产物之一〔5～7〕，APP 是一种最多含770个残基的跨膜糖蛋白，已知在体内主要有两条代谢途径:(1)非淀粉质源途径(non-amyloidogenic pathway)，由α分泌酶剪切687位后的肽键，生成α-APPs和C83片段，后者由γ分泌酶在7ll/7l3位后剪切肽键，生成P3肽;(2)淀粉质源途径(amyloidogenic pathway)，由β分泌酶剪切671位后的肽键，生成β-APPs和C99片断，后者由γ分泌酶在7I1/713位后剪切肽键，生成Aβ1-40/Aβ1-42肽．Aβ1-40是主要的 Aβ 物种，占培养神经细胞所分泌Aβ的90% ～95%〔8〕，然而Aβ1-42更易发生淀粉样变性〔9〕，是老年斑中 Aβ的主要形式〔10〕。人们提出了SP形成的“成核/籽晶”假说(nuc1eation/seeding hypothesis)，即由Aβ1-42形成了脑斑的初始“晶核”，随后可溶性Aβ1-40等沉积其上〔11〕。Aβ从可溶状态到不溶状态的转变是AD发病机制中的关键环节〔12〕，这一过程涉及许多因素，主要与分子的疏水性、电荷数等特点有关，也受pH值、温度、金属离子等因素影响。Aβ的分子构型、状态与Aβ神经毒性关系密切，β片层结构可促进Aβ聚集成不溶性纤维，形成极难溶的沉淀，并由此生成SP，导致AD发生。

经多年研究后发现β2-肾上腺素受体被激活后，能够促进γ-分泌酶从细胞膜表面向细胞内部转运，增强γ-分泌酶的活性，进而增加产生Aβ，导致AD。β-肾上腺素受体是细胞膜上一种非常重要的蛋白质，承担着为细胞接受和传递信号的任务。日常生活和工作中，焦虑、紧张、抑郁等不良情绪会引起人体的应急反应，激活β2-肾上腺素受体，增加产生Aβ。这一研究也解释了为什么长期的应激反应有可能增加人们患老年痴呆症的风险。

瑞典哥德堡大学健康科学研究院科学家近日发现，人体脊髓液中存在一种未知物质Abeta16Aβ。该蛋白作为一种新的生物标志，可用于诊断AD(早老胜痴呆症)。在SP中，Aβ42蛋白含量尤其多。瑞典哥德堡大学健康科学研究院的生物化学家埃里克波提琉斯在研究中发现，这些用于减少Aβ42蛋白的药物会增加Abeta16蛋白的水平。Abeta16蛋白和Abeta42蛋白具有相同的前体分子，但酶催化过程不同，Abeta16蛋白无害。研究表明，AD患者脊髓液中Abeta16蛋白的含量较健康人高出许多。而依靠目前的技术，可对各类型的Aβ进行精确分析，以诊断AD，准确性极高。

2 NFT的形成

NFT主要与tau蛋白发生异常高度磷酸化有关，在病理情况下，某些蛋白激酶活性增强或者某种磷酸酶活性减弱，使AD患者tau蛋白发生异常高度磷酸化，自发凝聚成双股螺旋丝(paired helical filaments，PHFs)，导致NFTs形成，同时微管的扭曲变性使其不能正常输送营养物质，导致神经元末端的树突和轴突发生营养不良性萎缩。

3 AD与遗传

目前已发现有三种不同体染色体显性基因与少数家族性、早发性AD有关。这三种分别是:Presenilin 1，Presenilin 2，Amyloid Precursor Protein。晚发性AD(LOAD)只找到一个易感性基因:the epsilon 4 allele of the APOE gene。发病的年纪有50% 的遗传性。早发性AD患者往往有阳性家族史并表现为常染色体显性遗传，可能是由于APP、早老素-1(PS-1)、Ps-2基因的突变所致。载脂蛋白Ee4(apo-lipoprotein Ee 4，ApoEa 4)基因是LOAD发病的危险因素，但受种族、地域、年龄等因素的影响而各地表现不一。一般认为AD是多基因遗传病，具有遗传异质性。在已发现的4个AD基因中，APP，PS-1，PS-2的变异都导致 Aβ 生成增多〔13，14〕，ApoE4 则影响 Aβ 的沉积．Weidemann等〔15〕报道，在内质网内PS1与APP以非共价键形式相互作用，PS-2的过度表达导致APP分泌片段减少，说明PS-2对APP的运输及蛋白质水解有作用。绝大多数的PS-1和PS-2存在于内质网内，还有一部分存在于高尔基体内，APP主要集中在高尔基体内，这使PS与APP可能相互作用，并使PS在细胞器内调节APP的加工过程．某些PS本身即是γ-分泌酶活性的必要组成成分，而作为AD的风险基因之一，ApoE4诱导Aβ过量积聚，而且这种Aβ的聚集作用早于AD临床症状的发生。

3.1 AOPE与氧化应激 愈来愈多的尸检证据表明氧化应激参与了AD的病理变化．ApoE4没有抗脂质过氧化毒性作用是由于分子结构中112、158位缺乏胱氨酸亚基．另一观点认为ApoE是一种对自由基毒性敏感的分子，3种表型的敏感程度为E4＞E3＞E2。上述两种观点虽不尽相同，但都试图从氧化应激角度解释ApoE4增加AD风险的原因。

3.2 AopE与乙酰胆碱(Ach)系统 Ach是参与学习和记忆的关键神经介质ApoE与胆碱能系统功能障碍关系密切，胆碱是Ach的前体，合成胆碱需要膜磷脂为原料。ApoE4携带者由于皮层中ApoE含量少。导致胆固醇和磷脂转运障碍，Ach合成减少。另有报道，携带ApoE4的AD患者海马和皮层的胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性降低，且对胆碱酯酶抑制剂他克林(tacrine)的反应差〔16〕。

4 AD与其他

AD与铁，AD患者脑组织多种铁代谢相关蛋白的异常将导致脑组织铁沉积，进而促进自由基生成，加重脑组织氧化应激损伤，，提示脑组织铁含量增高在AD发病中起重要作用〔17〕。

AD与钙，AD病人的死亡是由于脑细胞中钙含量的急剧升高而导致的神经元死亡。过高的钙水平会使Calpain激活而引起细胞结构区的破坏，促进Tau蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为AD神经变性病变提供了最后的共同通路〔18〕。AD与铅中毒学说，AD的某些脑区的铝浓度可达正常脑的10～30倍，SP核心中有铝沉积。铝与核内的染色体结合后影响到基因的表达，还参与SP及NFT的形成。

AD的发病还与组织蛋白酶D(cathepsin D)基因、ApoE受体蛋白基因、低密度脂蛋白受体相关蛋白、Tau蛋白、血管紧张素转肽酶(ACE)等有关〔19〕。

5 展望

AD的发病机制异常复杂，涉及多条分子信号通路，包括Aβ、Tau蛋白及突触异常等;各机制之间相互联系，共同促使神经元变性。近年来一些发达国家投入了巨大的人力财力，对AD进行临床及基础研究，取得了一些进展。AD分子机制研究和基于机理的治疗策略设计正在循序渐进地进行。通过全人类的不懈努力，在不久的将来将从根本上预防和治疗AD的发生，为患者带来曙光。

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R749

A

1005-9202(2011)24-4997-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2011.24.134

张健莉(1978-)，女，主治医师，硕士，主要从事老年神经内科疾病研究。

赵丽波(1957-)，女，主任医师，主要从事老年神经内科疾病研究。

〔2011-08-09收稿 2011-11-01修回〕

(编辑 袁左鸣)