黄连素降血糖的研究进展

程 皓 (北京宣武中医医院老年病科，北京 100050)

黄连素降血糖的研究进展

程 皓 (北京宣武中医医院老年病科，北京 100050)

黄连素;糖尿病

黄连素又称小檗碱(Ber)，主要存在于毛茛科植物黄连、黄柏、三棵针中，属异喹啉生物碱〔1〕，临床常制成盐酸黄连素应用，具有较强的抗菌作用。在临床上常用其治疗菌痢、胃肠炎等疾病。随着近年研究的深入还发现了Ber的其他作用:①发现与钙剂联合治疗病态窦房结综合征有一定疗效〔2〕。②临床报道Ber对高血压病人收缩压与舒张压均有显著降低作用〔3〕。③抗心衰作用，通过促进心肌细胞Ca2+内流及扩张血管而发挥作用。④对血清总胆固醇及甘油三酯均有降低作用〔4〕。⑤增强非特异免疫反应，因其具有氮二角的化学结构，所以在抗肿瘤方面也显示了很好的活性。近十年来研究发现Ber不仅具有降压、降脂、抗氧化等作用，而且本身还是较强的醛糖还原酶抑制剂。在治疗糖尿病，特别是2型糖尿病及其并发症上，效果明显，具有广泛的应用前景。本文就Ber降糖药理作用研究及临床应用进展做一综述。

1 降血糖机制动物实验研究

1.1 黄连素对葡萄糖代谢的影响 Ber可以抑制以丙氨酸为底物的糖异生作用，且Ber的降血糖程度与血中乳酸水平呈现良好的相关性。提示Ber可能是通过抑制肝脏的糖异生和(或)促进外周组织的葡萄糖酵解而产生降血糖作用。王琦〔5〕等研究发现，中药单体成分大黄素、Ber通过增加培养液中葡萄糖的消耗、增加细胞内糖原含量以及上调HepG2细胞上瘦素受体mRNA的表达水平来预防IR的发生，从而为临床上预防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)提供理论依据。

1.2 对胰岛β细胞的影响 Ber对胰岛β细胞的修复具有促进作用。闫秀敏〔6〕、唐玲光〔7〕等认为，Ber可抑制糖原异生，促进外周组织的葡萄糖酵解，具有抗升糖激素的作用，促进胰岛β细胞再生和功能的恢复，提高抗病力等。陈广〔8〕等观察证实Ber具有明显改善2型糖尿病大鼠高血糖、高血脂的作用，并且发现Ber既能改善靶组织的胰岛素抵抗，又能促进胰岛β细胞分泌胰岛素。

1.3 增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是多种代谢相关疾病的共同致病基础，是机体对一定量的胰岛素反应性减低的异常状态，是导致糖尿病的重要因素。研究证实Ber可以改善高脂饮食大鼠的胰岛素抵抗〔9〕。此外，崔琳琳〔10〕等研究发现，Ber干预后胰岛素敏感性增加，血清游离脂肪酸降低，同时脂肪细胞面积减少，可使胞膜胰岛素受体密度提高。殷峻〔11〕等认为Ber通过降低大鼠血清游离脂肪酸和甘油三酯来增强机体的胰岛素敏感性。Ber可以通过抑制脂肪细胞瘦素的分泌，抑制瘦素及抵抗素mRNA的表达而达到改善胰岛素抵抗的作用〔12〕。刘栩晗〔13〕等证实Ber降低2型糖尿病血糖的作用机制可能与提高肝脏GcK mRNA的表达和降低G6P、PEPCK mRNA的表达有关。

1.4 抑制α-糖苷酶 Ber可以有效抑制Caco-2细胞中的双糖酶的活性〔14〕。Ber通过抑制小肠上皮细胞上蔗糖酶、麦芽糖酶等二糖酶活力，减少葡萄糖吸收，降低餐后高血糖，被证实是一种新型α-糖苷酶抑制剂。此外肠道菌群发酵会产生腹痛、腹泻等副作用;而Ber自身具有杀菌抑菌作用，有效地避免了这种副作用的发生〔15〕。

1.5 增加脂肪细胞的葡萄转运和葡萄糖消耗量 葡萄糖转运是糖酵解、脂质合成和糖原合成的限速步骤，葡萄糖转运蛋白(GLUT)是细胞转运葡萄糖的载体〔18〕。周丽斌等〔17～19〕观察到，Ber可以促进脂肪细胞的葡萄糖的转运和消耗，其能单独增加脂肪细胞葡萄糖的消耗量但远不如胰岛素迅速〔20〕。最近研究提示Ber对葡萄糖的转运PI-3K/Akt途径无关;同时发现Ber不增加GLUT4的基因表达以及GLUT4的细胞转位，推测Ber的降糖作用可能与GLUT4以外的转运体有关〔21〕。

1.6 抗高血糖作用 Ber具有抗高血糖的作用，其机制是抑制人类蛋白酪氨酸磷酸酶1B(h-PTP 1B)的活性。研究发现带有正电荷的Ber中的氮原子可以与h-PTP 1B带负电荷的ASP48结合，竞争性抑制其表达(Ki=91.3 nmol/L)〔22〕。

2 Ber降糖的临床应用

2.1 单味Ber治疗糖尿病 观察结果表明单用Ber治疗2型糖尿病疗效显著，且发现病人血糖下降稳定，证实Ber治疗2型糖尿病疗效肯定，且安全、方便，无低血糖反应，与其他降糖药合用有协同作用〔23～27〕。

2.2 Ber与西药对照治疗糖尿病

2.2.1 Ber与二甲双胍 Ber与二甲双胍随机对照，证实联合Ber组降糖效果良好，明显优于只用二甲双胍对照组〔28〕。

2.2.2 Ber与磺脲类 吴丽文〔29〕近期疗效观察提示Ber合用小量优降糖治疗糖尿病与单一降糖药比较，疗效优于单一用药，提示两者有协同作用。

治疗磺脲类继发性失效糖尿病，加用Ber治疗后，患者空腹血糖、餐后2 h血糖与治疗前比均明显下降，血清胰岛素水平下降，优降糖用量较治疗前减少，治疗中未见明显不良反应及药物毒副作用〔30，31〕。磺脲类联合Ber治疗2型糖尿病，观察证实其可使患者周围组织胰岛素受体的敏感性增强，从而降低血糖，尤以餐后血糖降低更明显，且无不良反应〔32，33〕。

李柱〔34〕等研究证实，Ber与格列吡嗪类合应用治疗2型糖尿病具有良好的协同作用，无明显的毒副作用，且对于预防2型糖尿病的并发症如脂类代谢异常有良好作用。

2.2.3 Ber与噻唑烷二酮类 徐方江〔35〕等观察Ber联合吡格列酮治疗早期糖尿病肾病，证实两者联用能明显减少尿微量清蛋白排泄，对早期糖尿病肾病有良好的治疗作用。

2.3 黄连素联合中药治疗糖尿病 六味地黄丸(浓缩丸)〔36〕、玉泉丸〔37〕等药物与 Ber合用，治疗糖尿病及其并发症也取得了较好的效果，且无明显毒副作用。陆付耳〔38〕黄连解毒汤和Ber合用观察证实，两药合用不仅有效降糖调脂，而且对糖尿病常见并发症胃轻瘫及肠道功能紊乱有治疗作用。

3 治疗糖尿病并发症的实验研究

3.1 抗氧化作用 自由基的含量增加，是引发糖尿病并发症的又一重要因素。糖尿病患者体内自由基生成过多，同时对其清除能力下降，自由基积聚可使血管，神经及晶状体等组织严重受损，导致糖尿病性肾病、心脑血管疾病、周围神经病变和眼部病变。郑凌云〔39〕等研究了Ber对自由基的影响，发现应用Ber组乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)含量明显降低，超氧化物歧化酶(SOD)含量则明显升高。

3.2 对神经传导速度的影响 华卫国〔40〕等建立糖尿病性神经病变(DN)大鼠模型，测定坐骨神经的传导速度。发现应用Ber组的DN大鼠神经传导速度显著提高。提示Ber对DN大鼠的神经传导速度有显著的纠正作用。

蓝星莲〔41〕等用BL-420生物功能信号采集记录系统测定NCV的方法观察不同剂量的Ber(Ber)对2型糖尿病周围神经病变(DPN)大鼠空腹血糖(FBG)、痛阈及神经传导速度(NCV)的影响。结果证实用Ber治疗的后期能使消瘦大鼠的体质量回升。Ber还可明显降低2型DPN大鼠的FBG，且大剂量Ber对2型DPN大鼠的周围神经病变有明显的改善作用。

3.3 改善血液流变作用 糖尿病患者均有不同程度的微循环障碍，凝血系统的功能普遍异常，Ber能显著降低血小板聚集、改善血液流变学，对防治糖尿病血管病变具有重要意义。郝敏等〔42〕关于Ber抗糖基化作用的研究证实晚期糖基化终产物AGEs是糖尿病微血管并发症发生和发展的关键致病因素。Ber对Ⅰ/Ⅱ型糖尿病有显著的降糖作用，可明显抑制AGEs的形成及并对AGEs引起的胰岛微血管内皮细胞的损伤有显著的保护作用。

3.4 对细胞因子的影响 脂联素有改善胰岛素抵抗的作用，而胰岛素抵抗时瘦素和抵抗素升高。在体外实验中，谷卫〔43〕发现Ber使3T3-L1脂肪细胞脂联素的表达增加，增加脂联素表达的作用。周丽斌等〔12〕报道，Ber具有改善胰岛素抵抗的作用，抑制脂肪细胞瘦素(leptin)和抵抗素(resistin)的表达。Ber对这3种脂肪细胞因子的表达调控均能促进胰岛素敏感性。3.5 对糖尿病肾病的作用 李凝〔44〕等研究Ber对糖尿病大鼠早期肾脏血流动力学的干预作用，通过观察模型组大鼠尿量、肾重/体重比值、血糖、尿微量白蛋白、肌酐清除率、肾组织NO水平等，证实Ber能延缓糖尿病大鼠早期肾脏结构和功能损害的进程，其机制可能与Ber抑制糖尿病大鼠肾组织iNOS蛋白的表达，从而抑制NO的产生有关。

4 安全性评价

目前临床常用的磺脲类、双胍类降糖药均对肝脏有不同程度的损害，而其他胰岛素增敏剂如曲格列酮，可引起严重肝损害，已停用。Ber临床应用尚未见有肝毒性的报道，且具有保护肝功能作用。李梅爱〔45〕等研究发现 Ber可以减轻脂多糖(LPS)引起的肝脏损伤。另外，Ber还具有良好的降酶效果〔46〕。因此，Ber适合肝病并发糖尿病患者。相关研究表明Ber对肾功能也起到一定的保护作用。临床观察Ber治疗早期糖尿病肾病，取得满意效果，表明Ber有确切的保护肾功能的作用，对治疗早期糖尿病肾病有显著疗效〔47〕。此外，当Ber达到降糖剂量后，再加大剂量亦不引起低血糖的报道，因此在临床应用中较安全，除少数患者出现便秘外，未见其他不良反应。Ber在各脏器的分布以肝脏最高，心、肾、胰脏次之，再次是肺和脾脏，服用黄连粉的小鼠各组织药物含量高于Ber组。

5 结语

随着人口老龄化的加速和人们生活方式的改变，糖尿病患者日趋增多。据初步统计，在世界范围内成人糖尿病患者人数至2025年预计可占世界人口的5.4%，届时我国糖尿病人口可达3 800万，其中2型糖尿病患者占95%左右〔48〕，糖尿病及相关并发症对健康造成危害，严重影响患者的生活质量。因此，在天然药物中寻找安全有效的降血糖及防治糖尿病并发症的药物具有重要意义。近十年研究结果表明，Ber通过促进糖原合成，抑制糖异生，同时能促进胰岛细胞的修复，阻滞K+通道而增加Ca2+内流从而促进胰岛素分泌改善胰岛素抵抗状态，具有与二甲双胍相类似的增加胰岛素的敏感性等作用;另一方面，Ber具有抑制醛糖还原酶的活性，降低机体内自由基的生成，促进神经传导，降低血液黏度，抑制免疫反应等活性，能有效对抗糖尿病并发症。

6 展望

现有文献分析可同见，研究中存在的问题:①缺乏大规模的临床样本;②口服Ber的推荐剂量是0.3～0.9 g/d，而目前治疗糖尿病的报道中很多超过了这个剂量，达到1.5 g/d甚至更多。目前虽然没有加大剂量后引起毒副作用的报道，但长期大剂量使用的安全性未见报道;③有关Ber药物代谢方面的报道较少，其在体内代谢产物的结构鉴定及生理活性尚需进一步研究。进一步探明Ber的作用机制，寻找一种最有效的给药途径，研制一种最佳的制剂或药物联用方式，最大限度地减少和预防其不良反应，包括Ber在临床应用时，确立该药相对应的中医证型以达到临床最佳疗效等都值得进一步探讨。值得期待的是，未来对于Ber在更广泛领域的研究必将达到一个更高的水平。

1 沈映君.中药药理学〔M〕.北京:人民卫生出版社，2000:208.

2 吴林根.黄连素与钙剂伍用治疗病态窦房结综合征初步观察〔J〕.临床心血管病杂志，2000;16(9):393-4.

3 魏银福，刘宏义.黄连素治疗高血压病38例疗效观察〔J〕.内蒙古医学杂志，2000;32(3):192-3.

4 孙 杰.黄连素降脂作用的临床观察〔J〕.中国中西医结合杂志，2002;22(4):269.

5 王 琦，伊春梅，王慧莲，等.大黄素、小檗碱对HepG2细胞胰岛素抵抗的预防作用研究〔J〕.世界科学技术中医药现代化，2009;11(4):554-7.

6 闫秀敏，黎 明，邢雪林.浅谈黄连素的药理与临床应用〔J〕.中国医药卫生，2005;6(3):62.

7 唐玲光.黄连素巧治糖尿病〔J〕.医药与保健，2005;13(6):40.

8 陈 广，陆付耳，王增四，等.小檗碱改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗与PI-3K、GLUT4蛋白相关性的研究〔J〕.中国药理学通报，2008;24(8):1007-9.

9 周丽斌，杨 颖，尚文斌，等.小檗碱改善高脂饮食大鼠的胰岛素抵抗〔J〕.放射免疫学杂志，2005;18(3):198-200.

10 崔琳琳，赵晓华，李 丽，等.小檗碱对高脂膳食大鼠胰岛素抵抗的早期干预实验研究〔J〕.中西医结合心脑血管病杂志，2005;3(3):230-1.

11 殷 峻，陈名道，唐金凤，等.小檗碱对实验大鼠糖脂代谢的影响〔J〕. 中华糖尿病杂志，2004;12(3):215-8，162-4.

12 周丽斌，陈名道，宋怀东，等.小檗碱对脂肪细胞瘦素和抵抗素基因表达的影响〔J〕.中华内科杂志，2004;43(1):56-7.

13 刘栩晗，李国生，朱 华，等.小檗碱对2型糖尿病中国地鼠肝脏葡萄糖激酶葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶mRNA表达的影响〔J〕.中国比较医学杂志，2008;4(18):8-10.

14 潘国宇，王广基，孙建国，等.小檗碱对葡萄糖吸收的抑制作用〔J〕.药学学报，2003;38(12):911-4.

15 付 燕，胡本容，汤强，等.药根碱、小檗碱、黄连煎剂及模拟方对小鼠血糖的影响〔J〕.中草药，2005;36(4):548-51.

16 Pan GY，Huang ZJ，Wang GJ，et al.The antihyperglycaemic activity of berberine arises from decrease of glucose absorption〔J〕.Planta Med，2003;69(7):632-6.

17 周丽斌，陈名道，宋怀东，等.小檗碱对脂肪细胞葡萄糖转运的影响及其机制研究〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2003;19(6):479-82.

18 周丽斌，杨 颖.小檗碱对脂肪细胞糖代谢的影响〔J〕.上海第一医科大学学报，2002;22(4):412-4.

19 周丽斌，陈名道，宋怀东，等.小檗碱剥脂肪细胞葡萄精转运的影响及其机制研究〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2003;19(3):479-82.

20 Zhou I，Yang Y，Wang X，et al.Berberine stimulates glucose transport through a mechanism distinct from insulin〔J〕.Metabolism，2007;56:405-12.

21 Bustanji Y，Taha MO，Yousef AM，et al.Berberine potently inhibits protein tyrmine phosphatase 1B:investigation by docking simu-lation and experimental validation〔J〕.J Enzyme Inhib Med Chem，2006;21(2):163-71.

22 高 芳，岳桂华，王庆斌.黄连素改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗的临床研究〔J〕.甘肃中医，2002;15(6):34-6.

23 王晓新，金小平，徐志红.黄连素治疗2型糖尿病116例疗效观察〔J〕.内蒙古医学杂志，2003;2:141-2.

24 段秀菊.黄连素片治疗2型糖尿病36例〔J〕.中原医刊，2004;31(16):52-3.

25 于棉荣，张佩丈，申竹芳，等.黄连素治疗2型糖尿病疗效观察〔J〕.中华新医学，2004;5(12):1079-80.

26 火 焱，陈德志，王韶玲.黄连素降低血糖的临床观察〔J〕.河北医药，2002;24(2):93-4.

27 谢培凤，周 晖，高彦彬.小檗碱治疗2型糖尿病40例疗效观察〔J〕.中国临床保健杂志，2005;8(5):402-3.

28 刘兰芳.黄连素辅助治疗2型糖尿病疗效观察〔J〕.四川中医，2004;22(2):46.

29 吴丽文.黄连素与优降糖联合治疗糖尿病疗效的观察〔J〕.岳阳职业技术学院学报，2004;19(4):87-8.

30 王冬扣.黄连素治疗磺脲类降糖药继发性失效57例〔J〕.浙江中西医结合杂志，2002;12(1):50.

31 李圭忠.盐酸黄连素治疗2型糖尿病的临床观察〔J〕.湖北中医杂志，2006;28(10):38.

32 张 明，虞芳华，丁学屏.黄连素治疗2型糖尿病的疗效观察〔J〕.湖北中医杂志，2001;23(6):16.

33 杨荣娥.美吡达片与黄连素联合治疗2型糖尿病50例报告〔J〕.江西医学院学报，2002;26(8):34-6.

34 李 柱，刘丽华.黄连素联合格列吡嗪对2型糖尿病治疗效果的研究〔J〕.医学临床研究，2007;1(24):1.

35 徐方江，于凤玲，李 群，等.小檗碱加吡格列酮治疗早期糖尿病肾病及脂联素水平的观察〔J〕.重庆医学，2008;9(37):18.

36 陈 莉，张耀峰，张 玉.黄连素合六味地黄丸治疗2型糖尿病123例〔J〕.国医论坛，2002;17(2):37.

37 钱秋海，王树海，庄干竹，等.玉泉丸合用黄连素治疗2型糖尿病胰岛素抵抗患者300例临床研究〔J〕.中医杂志，2003;44(1):32-5.

38 陆付耳，冷三华，屠庆年，等.黄连解毒汤和黄连素合用对2型糖尿病胃轻瘫的临床研究〔J〕.华中科技大学学报，2002;31(6):662.

39 郑凌云，周祖玉，陶大昌，等.小檗碱对缺血再灌注心肌细胞损伤的保护作用〔J〕.四川大学学报(医学版)，2003;34(3):452-4.

40 华卫国，宋菊敏，廖 菡，等.小檗碱对糖尿病性神经病变大鼠神经传导速度的影响及激素的调节〔J〕.标记免疫分析与临床，2001;8(4):212.

41 蓝星莲，潘龙瑞，龚新荣，等.黄连素对2型糖尿病神经病变大鼠神经传导速度的影响〔J〕.现代中西医结合杂志，2009;18(2):127-30.

42 郝 敏，李淑媛，刘克辛，等.小檗碱抗糖基化作用的研究〔J〕.中国药理讯，2009;26(14):14.

43 谷 卫，曾文衡，胡海英.小檗碱对3T3-L1脂肪细胞脂联素表达的影响〔J〕. 中国中药杂志，2005;30(3):286-8.

44 李 凝，陆付耳，董 慧，等.小檗碱对糖尿病大鼠早期肾脏高滤过状态的干预作用〔J〕.中国比较医学杂志，2007;17(4):192-5.

45 李梅爱，王华东，陆大祥，等.小檗碱预防脂多糖性肝损伤的机制研究〔J〕.中国病理生理杂志，2006;22(5):987-91.

46 魏 敬，吴锦丹，蒋建东，等.盐酸小檗碱治疗2型糖尿病合并脂肪肝的临床研究〔J〕.中西医结合肝病杂志，2004;14(6):334-6.

47 冯 彬，唐培荣，王 如.黄连素治疗早期糖尿病肾病临床疗效观察〔J〕.中国当代医学，2007;6(9):72.

48 王建华，王正伦，刘新民.糖尿病危险因素的病例对照研究〔J〕.中华流行病学杂志，2001;22(6):365.

R285.6;R282.71

A

1005-9202(2011)24-4994-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2011.24.133

程 皓(1982-)，女，住院医师，主要从事糖尿病强化治疗、脑血管病康复期中西医治疗研究。

book=4996,ebook=2167

〔2010-11-01收稿 2011-03-17修回〕

(编辑 王芳华/张 慧)