左旋门冬酰胺酶致脑梗死1例分析

衣淑珍，王凯（1.海军总医院药剂科，北京市100048；.海军总医院儿科，北京市100048）

1 病例介绍

患儿男性，7岁。因确诊急性淋巴细胞白血病（ALL）7个月，要求化疗，于2011年1月17日入院。患儿自2010年4月于外院确诊ALL，并行长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶（L-ASP）+泼尼松及环磷酰胺+依托泊苷+阿糖胞苷化疗4个月；2010年9月行6-巯基嘌呤+大剂量甲氨蝶呤及地塞米松+柔红霉素+长春新碱+L-ASP化疗；2010年10月行环磷酰胺+阿糖胞苷+6-巯基嘌呤方案化疗，出院后口服药物维持治疗8周。此次入院，为继续强化治疗。入院后患儿一般情况良好，查体心肺未见明显异常，腹平软，无压痛，查凝血三项、血淀粉酶正常。2011年1月19日开始进行延迟强化治疗，方案为地塞米松+多柔比星+长春新碱+L-ASP：地塞米松10mg·m－2d1～7、d15～21；多柔比星 25mg·m－2d1、d8、d15；长春新碱 1.5mg·m－2d1、d8、d15；L-ASP 10 000 U·m－2，d1、d4、d8、d11。患儿体重31 kg，体表面积为 1.2m2，具体剂量为地塞米松 4mg，tid，d1～7、d15～21；多柔比星 30mg，d1、d8、d15；长春新碱 1.8mg，d1、d8、d15；L-ASP 12 000 U，d1、d4、d8、d11。实际L-ASPd4、d8、d11剂量为10 000 U。强化治疗过程顺利，期间患儿有皮疹和腹痛，对症处理后症状好转或缓解。

2011年2月6日上午10：00左右，患儿突然双眼失明，眼球向左下凝视，意识模糊，呼之不应，伴有37.2℃左右低热，12：30左右突然出现抽搐，表现为左侧肢体、左面颊抖动，呼之不应，四肢肌张力低。查体：血压140/102mmHg（1mmHg＝133.32 Pa），心率 128次·min－1，血氧饱和度96%，双侧瞳孔对光反射迟钝，四肢腱反射未引出，病理征阴性；急查头颅CT回报左侧颞枕交界、右侧顶枕交界可见低密度影。给予甘露醇脱水、银杏叶提取物改善局部脑循环、大剂量维生素C和伊达拉奉清除自由基后症状、意识好转，2月8日开始有模糊视觉，双眼对光反射灵敏，眼球运动自如，但有反复腹痛发作，左侧肢体活动减弱，反复查腹部未见异常，考虑为神经系统损伤后感觉异常。2月11日上午10：00左右，患儿又出现一次抽搐，表现为右侧上肢抖动，呼之不应，小便失禁。给予安定静脉推注后缓解，清醒时有反复撅嘴、右手摸嘴唇动作，复查头颅磁共振成像（MRI）回报考虑多发脑血管梗死，继续给予甘露醇脱水、银杏叶提取物改善局部脑循环，维持水、电解质稳定，能量支持治疗，患儿意识好转，肢体运动恢复，视觉进一步好转。2月15日能自己看电视，至2月18日视物已清晰。凝血指标检查：2011年2月6日凝血酶原时间为11.6 s，部分凝血活酶时间为31.6 s，纤维蛋白原为1.95 g·L－1；2月11日凝血酶原时间为10.5 s，部分凝血活酶时间为30.5 s，纤维蛋白原为4.2 g·L－1，D-D二聚体为558.4mg·m L－1。1月17日肝功能检查总蛋白为 61 g·L－1，白蛋白为 39 g·L－1；2月1日总蛋白为46.8 g·L－1，白蛋白为28 g·L－1；2月11日总蛋白为40.6 g·L－1，白蛋白为24.9 g·L－1。期间肾功能检查除血糖稍高外其余基本正常。

2 讨论

本例患儿在采用L-ASP化疗前视力及神经系统均无异常，眼睛失明后脑部CT及MRI检查均显示脑血管梗死，经紧急脱水、抗自由基、扩血管及营养神经等治疗后患儿眼睛复明，抽搐消失，各项指标基本恢复正常，按照国家药品不良反应监测中心的不良反应关联性评价判断标准，该患儿的上述异常是左旋门冬酰胺酶（L-ASP）引起的脑部血栓形成所致，评价为可能。

儿童血栓形成很少见，但ALL患者可能会发生血栓形成，其流行病学和发病机制尚不清楚。ALL本身可激活凝血系统或损害纤溶系统或抗凝因素而引起血栓，化疗或患者本身促凝危险因素可能也是导致血栓形成的原因。儿童ALL使用L-ASP治疗（从ALL的诊断到维持治疗期）血栓形成的发生率估计为5.6%[1]，而正常儿童静脉血栓年发生率仅为百万分之一。国外有关L-ASP引起血栓的报道很多，但国内罕有报道。

L-ASP对ALL的疗效最好，缓解率可达50%以上，因肿瘤细胞不能合成其生长必需的氨基酸门冬酰胺，必须依赖宿主供给，L-ASP可水解门冬酰胺使肿瘤细胞呈营养缺乏状态，从而发挥强大的抗肿瘤作用。而人体正常细胞自身可由其他途径合成门冬酰胺，故受影响较少，因此L-ASP是ALL患者治疗的必须药物。但由于L-ASP对蛋白合成的抑制作用，L-ASP对凝血系统的多种因子有不同程度的抑制作用，可导致凝血酶原、纤维蛋白原、纤维蛋白溶酶原、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）及蛋白C、蛋白S等水平降低[2]。Imamura等认为，使用L-ASP期间或用药之后凝血因子尤其是AT-Ⅲ显著降低或D-D二聚体增高，易发生血栓[3]。本例患儿住院期间检查了肝肾功、凝血三项和D-D二聚体及血常规，患儿使用L-ASP期间凝血三项基本正常，D-D二聚体稍有增高，总蛋白和白蛋白较低。但由于未检查AT-Ⅲ、纤维蛋白溶酶原等，无法确定其血栓形成的真正原因。

Mazzucconi等[4]在患者使用L-ASP治疗期间（6 000 U·m－2·d－1，连续7 d）每天补充浓缩AT-Ⅲ50U·kg－1，可显著升高AT-Ⅲ水平，而蛋白C、蛋白S、纤维蛋白溶酶原、凝血因子VII及血小板计数均无变化，高凝状态标记物未见升高，也未见血管内弥散性凝血。Nowak-Gottl等[5]对L-ASP治疗患者补充浓缩AT-Ⅲ也可降低其高凝状态。Hunault-Berger等[6]对214例使用L-ASP治疗的白血病患者进行的回顾性分析研究表明，使用L-ASP治疗期间，71%的患者抗凝血酶水平下降60%，有20例（9.3%）发生血栓形成，血栓发生时抗凝血酶平均水平为53%（范围21～111）。214例患者中41%静脉滴注了抗凝血酶浓缩物，其抗凝血酶水平由61%升至88%，血栓发生率显著下降（4.8%VS.2.2%）。而静脉输注冰鲜冷冻血浆的患者抗凝血酶水平未见变化。

有报道[7～9]使用L-ASP治疗期间患者出现嗜睡、烦躁、昏迷、抽搐和定向力障碍等神经精神症状，脑电图有中、重度异常，但脑脊液检查正常，颅脑CT检查排除颅内出血、脑膜白血病，停药后症状消失，分析可能是使用L-ASP所致的中毒性脑病。大肠杆菌L-ASP在生产过程中提纯精制时有可能混有内毒素，从而导致中毒性脑病。

ALL患儿使用L-ASP化疗期间血栓形成主要见于中枢神经系统和上肢，大部分血栓形成发生在诱导治疗期，可能与此期用药剂量和强度较大以及淋巴细胞破碎溶解较多有关[1]。因此，L-ASP治疗期间应注意观察患者的神经精神症状，并进行凝血酶原、纤维蛋白原、纤维蛋白溶酶原、AT-Ⅲ及蛋白C、蛋白S的监测，发现异常应进行适当处置，必要时停药。

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