微乳透皮给药载体的制备及透皮影响因素研究进展Δ

徐小燕，邱碧菡，潘林梅#（1.南京大学医学院附属鼓楼医院，南京市10009；.南京中医药大学中药复方分离工程重点实验室，南京市 1009）

微乳透皮给药载体的制备及透皮影响因素研究进展Δ

徐小燕1＊，邱碧菡2，潘林梅2#（1.南京大学医学院附属鼓楼医院，南京市210009；2.南京中医药大学中药复方分离工程重点实验室，南京市 210029）

目的：介绍微乳透皮给药载体的制备及透皮吸收的影响因素。方法：根据文献，综述了微乳的形成机制、透皮给药载体的作用、微乳的制备及其载体的透皮吸收影响因素等方面的内容。结果与结论：微乳的形成机制主要有混合膜理论和增溶理论；其透皮给药载体的作用包括促透皮作用和缓释及降低药物刺激性作用；可通过基于相图的自发乳化法、转相乳化法、相转变温度乳化法、机械法制备微乳；药物、水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂、化学促渗剂等因素可影响微乳载体的透皮吸收。微乳透皮给药载体在制备时要考虑其透皮吸收的效能，从透皮影响因素等方面综合考察，使其发挥透皮给药的独特优势。

微乳；透皮给药；制备；影响因素

微乳（Microemulsion，ME）是粒径为10～100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的热力学性质稳定、各向同性、外观澄明的胶体分散体系。其作为透皮给药载体具备很多独特的优势，如在含有表面活性剂情况下，可显著增加药物的溶解度，从而增大药物在皮肤上的浓度梯度，起到促渗剂的作用，增加角质层脂质双层的流动性，提高药物的透皮能力等[1]。此外，用微乳透皮给药，可避免一些药物的肝脏首关效应，长效缓释微乳还可以克服频繁给药所带来的血药浓度的峰谷现象[2]。因此，微乳透皮给药载体引起了众多学者的广泛关注和研究。现就微乳透皮给药载体的制备及透皮吸收的影响因素简要介绍如下。

1 微乳的形成机制

微乳的形成机制目前主要参考混合膜理论和增溶理论。混合膜理论认为在微乳的形成过程中界面张力起着重要作用。油相和水相分别分布于表面活性剂的两侧，形成水膜和油膜2个界面，故又称作双层膜。当暂时界面张力γt＜0时，微乳自发形成，γt逐渐上升到0时，微乳形成，故微乳为热力学稳定体系。界面膜最初为平板状，向膜压高的一侧弯曲形成油包水（W/O）型或水包油（O/W）型微乳；两侧膜压相等时形成层状液晶。增溶理论认为微乳是油相和水相增溶于胶束或反胶束中溶胀到一定粒径范围内形成的，增溶作用是微乳自发形成的原因之一[3]。

2 微乳透皮给药载体的作用

2.1 促透皮作用

微乳促进药物透皮吸收机制主要有以下2种：（1）通过增加药物溶解度，使药物在皮肤表面形成较高的浓度梯度，促进药物从微乳中释放，被毛细血管吸收进入体循环；（2）通过形成与毛囊皮脂相容性较好的结构，以完整形式透过毛囊吸收[4]。2.1.1 对难溶性药物溶解度的影响。根据透皮速率Js＝PC可见，透皮速率同时受渗透系数P值和溶解度C值的双重影响，对于难溶性药物，通常渗透系数值较高，溶解度值则较低，故这类药物作为透皮吸收制剂时的透皮速率往往不能满足治疗的需求。将难溶性药物溶于油相中制成O/W型微乳，可以提高药物溶解度，增加药物浓度梯度。微乳对难溶性药物的增溶不仅在于其油相具有的较强的溶解力，还在于微乳结构中的油水界面膜为药物提供更多的溶解空间，使药物在微乳中的实际溶解度高于按微乳单一组分比例计算的理论溶解度。2.1.2 对亲水性药物穿透能力的影响。离子型及水溶性大分子药物难以通过富含类脂的角质层，因需要经过多次亲水/亲脂环境的分配，故表皮途径的渗透速率很慢，而毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器又是药物透皮吸收的主要通道。微乳透皮给药载体粒径与毛囊大小相近，选用与毛囊皮脂相容的油相作为连续相制备W/O型微乳，可促进亲水性药物穿透毛囊进入皮肤。

2.2 缓释及降低药物刺激性作用

微乳透皮给药载体给药不仅可以提高药物透皮速率，还能延缓药物释放。微乳透皮给药后药物从内相释放至外相，再从外相释放至皮肤，由于表面活性剂和助表面活性剂在两相均有分布，外相的药物释放至皮肤的同时，药物不断从内相向外相转移，使得药物呈零级释放，起到了一定的缓释作用。微乳作为包合药物的载体可以减小刺激性药物对皮肤的刺激性。如雷公藤内酯是一种抗肿瘤免疫抑制剂，具有一定的皮肤刺激性，因此有研究以油酸为油相、聚山梨酯-80和丙二醇分别为表面活性剂和助表面活性剂制备0.025%的雷公藤内酯的微乳，在家兔皮肤上给药7d，以观察皮肤刺激性。实验结果表明，只有部分家兔在第3、4天皮肤发红，但第6、7天症状消失，所有家兔均未见红斑和红肿。而同浓度的雷公藤内酯水溶液则可引起显著的红斑和水肿[5]。

3 微乳的制备[6]

3.1 基于相图的自发乳化法

制备微乳的第一步是确定处方，微乳体系各成分确定后，可通过三元相图找出微乳相形成区域，从而确定微乳成分的用量。从相图中确定合适的处方后，将各成分按比例混合即可制得微乳。此过程中，各成分的加入顺序不会影响微乳的形成。通常W/O型微乳较O/W型微乳更易制备。

3.2 转相乳化法

先将O/W型表面活性剂在油相中溶解或熔化，在缓慢搅拌条件下以细射流方式将预热的水相加入热的油相中，随着水相体积的增加，连续相从油相转变为水相，从而制得O/W型微乳，此法称为转相乳化法。如果将油相加入水相且选用W/O型表面活性剂时，则是O/W型微乳转变成W/O型微乳。因此，转相乳化法成乳的先后过程依次为增溶、液晶形成、凝胶状初乳形成以及最终形成微乳。转相乳化法制备的微乳的稳定性与微乳液滴大小和表面活性剂的亲水亲油平衡（HLB）值及用量有关。

3.3 相转变温度（PIT）乳化法

聚氧乙烯型非离子表面活性剂的HLB值在温度的影响下可发生改变而导致制备的微乳转相。当微乳体系本身温度升高时，聚氧乙烯链与水分子之间的氢键被破坏，溶解度下降，原有的乳化性质发生变化而使O/W型转变成W/O型或W/O型转变成O/W型。利用此特点，在PIT时进行制备可得到比较理想的微乳。在微乳体系本身温度高于PIT时形成W/O型微乳，在低于PIT时形成O/W型微乳，而低于PIT时的油-水界面张力最低，故在该温度时制备微乳，可得到非常细小的分散液滴，从该温度冷却即形成O/W型微乳。O/W型微乳的最适表面活性剂的PIT值应高于微乳储存温度20～60℃；而W/O型微乳的最适表面活性剂的PIT值应低于微乳储存温度10～40℃，这样制得的微乳在放置期间就不宜发生转相。

3.4 机械法

为减小表面活性剂用量增大而产生的毒性，获得理想粒径的微乳，必须使用高压乳匀机等设备供能进行乳化。一般需进行2步乳化：（1）用高速混合器制得粗乳；（2）用高压乳匀机乳化。由于高压乳匀机对粗乳的进一步分散会使温度升高，因此乳化前需对粗乳进行冷却。

4 微乳透皮给药载体的透皮吸收影响因素

4.1 药物

通常微乳中载药量越多，渗透梯度越高，微乳透皮效率相应越高。但载药量高并不是微乳促进透皮吸收的决定性因素。药物在微乳中的结构特性影响透皮效率。Kreilgaard等[7]采用核磁共振谱法测定能反映微乳中药物状态的纵向松弛时间，结果发现亲脂性的利多卡因主要溶解于微乳油相，而亲水性的盐酸匹罗卡因一部分溶解于微乳水相，另一部分则粘连或溶解于表面活性剂膜内。该学者进一步采用自扩散系数法测定也证实了上述结构。在同一药物浓度下，不同处方微乳的药物透皮吸收能力不一致。由于盐酸匹罗卡因与表面活性剂有较强作用，防碍了药物顺利透入皮肤吸收，故微乳中药物能以不受限制的状态自由流动可能比提高药物渗透梯度更为重要。药物亲脂性与皮肤越相近，微乳透皮效率越高。

4.2 水相

Osborne等[8]以辛醇为油相、二辛基硫代琥珀酸钠为表面活性剂制备3H-H2O微乳，结果发现3H-H2O人体皮肤透过量及时滞作用与微乳含水量密切相关。当含水量为15%时，大多数水与表面活性剂的头基（亲水基团）结合，3H-H2O透皮速率为纯水透皮速率1/3；含水量从15%增至35%和68%，3H-H2O人体皮肤透过量则分别增加6和13倍，而时滞作用也增至4.2和5.1h。采用上述研究里的油相和表面活性剂制备14C-葡萄糖微乳，也发现含水量超过15%时，14C-葡萄糖才可透过皮肤；含水量分别增至35%和68%，人体皮肤透过量均较相同浓度的葡萄糖水溶液提高了30倍。提示水溶性药物微乳透皮，微乳处方中应确保含适量以自由状态流动的水。低含水量微乳中大多数水已与表面活性剂键合，主药分子处于裹入状态；随着水含量增加，角质层水化作用增强，主药分子才顺利透过皮肤。

4.3 油相

如不同油相中酮洛芬的溶解度大小分别为三醋酸甘油酯＞乙酰化单甘油酯＞油酸＞肉豆蔻酸异丙酯（IPM）。但离体大鼠透皮实验表明[9]，上述不同油相的O/W型微乳中酮洛芬透皮速率则是油酸＞IPM＞乙酰化单甘油酯＞三醋酸甘油酯。虽然一般认为药物在油相中溶解度越大，渗透梯度越高，透皮量越大，但油相中药物溶解度越大，也表明两者亲和力越强，药物越难从油相中释放并进入皮肤。常用的油酸不仅溶解度适中，而且自身又是一种促渗剂，能增强角质层脂质流动而促进皮肤渗透。但微乳中也并不是油酸量越多，药物透皮速率越高，其用量应通过实验进行优化。

4.4 表面活性剂和助表面活性剂

Rhee等[9]以Labrasol为表面活性剂、聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油（RH40）为助表面活性剂制备了酮洛芬微乳。当表面活性剂与助表面活性剂之比为1∶1时，微乳区域最大；当表面活性剂总量从80%降至55%和30%时，不同处方的酮洛芬微乳透皮速率分别增加12～23倍，这可能是由于酮洛芬难溶于水，适量表面活性剂能增加药物溶解，但用量过多则形成胶团阻碍药物释放所致。

4.5 化学促渗剂

Rhee等[9]在酮洛芬微乳中分别加入5%柠檬烯、薄荷脑、桉叶脑和樟脑等萜烯类化学促渗剂，结果显示加入柠檬烯使酮洛芬透皮量增加了3倍，但时滞作用无变化；而加入其他萜烯类化学促渗剂则无促渗作用。萜烯类化学促渗剂通过破坏角质层脂质双层结构来增加药物在角质层中的扩散并分配入角质层，其促渗强度依赖于药物与萜烯类化学促渗剂亲脂性的强弱。Gasco等[10]在壬二酸微乳中分别加入1%和2%的促渗剂二甲亚砜时，8h后通过裸鼠皮肤的壬二酸量分别从原先的35%增至43%和64%，且长达3h的时滞作用也消失了。王晖等[11]以双氯芬酸钠和吲哚美辛为模型药物，发现薄荷醇对亲水性和亲脂性化合物的透皮吸收均有显著促进作用，且对后者的作用更强；对二者均可使贮库效应的时滞明显延长。

5 讨论

近年来微乳的应用很广泛，特别是在医药、农药、化妆品等方面。虽然微乳作为透皮给药载体优势显著，但仍应注意其中存在的一些问题，如微乳中的表面活性剂等成分刺激性过大，长期或高浓度应用可出现皮肤或黏膜损害，限制了微乳作为外用制剂的使用；微乳的微观结构、形成机制等方面尚需进一步探索；微乳在中药领域的研究和应用还很少，处于探索阶段[12～15]等。相信随着研究的不断深入，这些问题会逐步得到改善和解决。

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R944

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1001-0408（2011）37-3528-03

Δ南京医学科技重点项目（ZYX09011）

＊副主任药师。研究方向：中药制剂调剂。电话：025-83304616-66665。E-mail：whb2005-8@163.com

#通讯作者：副研究员。研究方向：药物制剂。电话：025-86798393。E-mail：linmeip@yahoo.com.cn

2011-04-01

2011-05-13）