系统性红斑狼疮与HLA及自身抗体关联的研究进展

李王霞 沈 钢 王先广 (武汉血液中心，武汉430030)

系统性红斑狼疮(SLE)是常见的自身免疫性疾病，其病因及发病机制复杂，该病的特点是由T细胞和B细胞介导的免疫反应紊乱，体内产生的多种自身抗体及免疫复合物常累及多系统、多器官[1，2]。其诊断需要根据临床症状、体征及自身抗体的检查，在11项临床诊断标准中满足分类标准4项及以上者可诊断为 SLE[3，4]。

SLE是一种典型的异质性疾病，其男女发病率大概为1∶9，好发于育龄妇女[5]。研究表明，此疾病与遗传、免疫、药物、激素及病毒感染密切相关，是一种多基因病，有明显的家族聚集性，且不同人种有不同的发病率。据报道，10%～12%的患者中有一个一级亲属患者，并且在SLE患者中，表现为同胞患病风险率高(8＜λs＜29)、遗传性高(遗传度 ＞66%)以及同卵双生子SLE的共患率(24% ～69%)明显高于异卵双生子(2% ～9%)[5，6]。北欧人发病率约为 0.04%，黑人约为 0.2%，中国人为0.036% ～0.04%[7，8]。

1 自身抗体与SLE

SLE的发病过程中除了T细胞的参与外，往往伴有B细胞的高度活化，患者体内出现多种自身抗体，并导致组织和器官损伤。众多研究表明，许多血清抗体在典型的临床症状、体征出现之前可被检测到，因此自身抗体的检测对疾病的早期诊断有重要意义。下面介绍几种经典的自身抗体。

1.1 抗Sm及亚型 抗Sm抗体一般只在SLE患者血清中发现，但其阳性率低，只有5% ～30%，与疾病的活动性及临床表现无关，特异性高，是SLE的特异性抗体[9-13]。故此抗体检测可作为疾病的早期及疾病的回顾性研究。有研究表明，Sm抗原核心部位有9种多，靶心主要是 SmB/B'和 SmD，而 SmD1是SmD的主要部分。据报道，国内外学者检测到SLE患者体内抗SmD1抗体阳性率大概是47.7%～70%，特异性为96%以上。表明，抗SmD1抗体敏感性高于抗Sm抗体，特异性相当。故从理论上抗SmD1抗体检测可以取代抗Sm抗体检测，但临床应用有待研究。

1.2 抗dsDNA抗体及亚型 抗dsDNA抗体是SLE的特异性和致病性抗体，与狼疮肾炎的发生发展密切相关，几乎存在于所有病人血清中，并与临床表现密切相关[14]。在美国风湿病学会(ACR)1997年修订的SLE分类诊断标准中，其中实验室检查抗dsDNA抗体阳性独立成为一条[15]。但可能由于患者血清中有过多的游离DNA抗原，与相应的DNA抗体结合导致检测结果比较低。因此，抗dsDNA结果阴性不能排除SLE的诊断[16]。最近对抗dsDNA抗体亚型研究有了新进展，Förger等[17]研究表明抗dsDNA抗体亚型 IgG、IgA、IgM的阳性率分别为63%、40%、57%，在SLE患者中三种亚型联合检测敏感性为79%、特异性为99%，其滴度与疾病的活动密切相关。

1.3 抗rRNP抗体 近几年的研究表明:anti-rRNP对SLE有高度特异性，其阳性率各文献报道不一，在10% ～40%之间[18-21]。并且不同人种，灵敏性也不一样，据报道SLE患者中东方人群的灵敏性较高[22]。其针对的抗原有三种:P0、P1、P2，其中抗 P0抗体仅见于SLE患者血清，并有较高的阳性预测值和阴性预测值[23]。以往认为抗 rRNP抗体与SLE患者的中枢神经系统损伤有关，是神经性狼疮的标志性指标，也有研究认为，是与肝肾损伤、病情活动有关[24]。

2 HLA与SLE的关联

2.1 SLE与HLA单基因座的关联 SLE与HLA的关联源于二十世纪70年代Grumet等[25]的研究，发现HLA-A8与SLE有相关性。后来发现HLAA1、B8、DR2 和 DR3 都是相关基因[26]。HLA-DR2和DR3是世界不同种族SLE患者相关的一致基因，其中DR3关联主要集中于欧洲人群，DR2在全球不同人种存在相关性[27]。由于HLA-Ⅱ基因编码的蛋白在免疫调节与抗原传递中起重要的作用，人们把研究重点放在此基因上，基本是以DRB1与DQ为主。Liphaus等[28]发现，HLA-DRB1*15 等位基因在幼年狼疮病人中频率较高。陈跃华等[29]对1994～2004发表的关于HLA-DQ与SLE关联的文献进行Meta分析，发现在中国人群中SLE的危险等位基因有:DQA1*0102和DQB10601;保护基因有:DQA1*0301、DQA1*0302、DQA1*0601、DQB1*0301、DQB1*0302、DQB1*0401、DQB1*0503。位于HLA-Ⅰ类和Ⅱ类基因区之间的Ⅲ类基因的多态性与SLE的关系日益得到重视，主要是四个补体基因与TNF基因。JOSSON等研究表明，C2的缺陷与SLE 相关[30]。Horiuch 等[31]报道，TNF 基因中的M196R功能多态的196R等位基因是亚洲SLE患者的风险基因。HLA基因增加SLE的易感性虽然有不少推测与学说，但具体机制还不明了。

2.2 HLA单体型与SLE的关联 据文献报道:相互连锁的单体型在同一民族甚至同一人种内相当稳定，SLE的易感基因与保护基因都是以单体型方式或是同一亚区基因产物以不同的组合方式起作用，而且单体型对SLE易感性的影响比单一等位基因更强。Van等[32]研究表明，高加索SLE患者中有3个风险关联单体型:DRB1*1501(DR2)-DQB1*0602，DRB1*0301(DR3)-DQB1*0201，DRB1*0801-(DR8)/DQB1*0402，并且此人群中约有三分之二至少携带有一个危险单体型。Bekker等[33]研究表明，墨西哥SLE人中，易感单体型为HLA-DR3-DQA1*0501-DQB1*0201和HLA-DR1-DQA1*0101-DQB1*0501，保护单倍体为HLA-DR8-DQA1*0401-DQB1*0402。潘星华[34]根据现有资料推测出中国汉族人群SLE患者的易感单倍型可能为DQA1*0102-DQB1*0602-DRB1*1501-DRB5*0101，这与韩国、日本SLE患者的易感单体型一致。

3 HLA等位基因与自身抗体

现在很多学者认为，HLA某单等位基因并不决定SLE的易感性，而是通过影响患者自身抗体的产生在疾病的分型及预后中起重要作用。Olsen等[35]报道，白人 SLE患者中抗 ds-DNA与 HLA-DR2、DR3、DQ2、DQ6 相关，黑人抗 Sm 与 HLA-DR2、DQA1*0102、DQB1*0602 相关。王敏等[36]报道，HLA-DR2与DR9同时阳性的SLE患者中抗ds-DNA的阳性率较高;张卫华等[37]报道SSA与HLA-DQB1*0502相关，RNP与 HLA-DQB1*0301相关。胡大春等[38]研究表明，抗ds-DNA与HLA-DR9、DQ2呈正相关;抗SSA和抗 SSB与 HLA-DR14、DQ5呈正相关;抗U1RNP与HLA-DQ7呈正相关，与DQ6呈负相关。由此可见，HLA等位基因与自身抗体的关联研究进一步论述了HLA等位基因与SLE的关联。

综上所述，SLE是一种常见的全身性自身免疫性疾病，其病因复杂并且家庭聚集性强。该病的特点是，患者体内产生大量的自身抗体，并与HLA有较强的关联性。以后在试验研究中除要发现新的易感基因与自身抗体，还应该进一步弄清易感基因和自身抗体在疾病发生中的作用，深入探讨易感基因与自身抗体在SLE临床表型和疾病发展的关系，明确个体特异表型的遗传和分子机制，以期实现对SLE患者的个体化基因治疗，以改善SLE的治疗手段。

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