右旋美托咪定的抗炎作用

陈 峰 吴友平 李金宝 邓小明 (解放军第二军医大学附属长海医院麻醉科，上海200433)

右旋美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)是一种较新的镇静药物，兼有镇痛和镇静的作用，1999年美国食物及药品监督管理局批准其用于ICU镇静。关于右旋美托咪定在麻醉和危重症患者中应用的研究报道很多[1，2]，但近来关于右旋美托咪定对危重症患者免疫调节的影响及其在脓毒症患者中的研究进展很快，现就这方面研究做一综述。

1 右旋美托咪定的药理学特点及临床应用

1.1 药理学特点 右旋美托咪定是美托咪定的右旋异构体，属咪唑类衍生物。通过激动中枢α2肾上腺能使受体亚型产生镇静效应。与同属α2肾上腺素受体激动剂可乐定相比，其α2受体的选择性更高，效价比可乐定高3倍。蓝斑核是其产生抗焦虑镇静作用的关键部位。与其它镇静药物不同，右旋美托咪定还具有较强的镇痛作用。右旋美托咪定的镇痛效应理论上是通过激动α2受体亚型起到与阿片类药的协同作用。

右旋美托咪定起效时间大约15分钟，持续输注1小时达到峰浓度。具有双相半衰期，分布半衰期大约6分钟，消除半衰期大约2小时。右旋美托咪定具有高蛋白结合率(94%)和较大的分布容积(1.33 L/kg)。右旋美托咪定大部分由肝脏代谢，主要代谢途径为咪定环上N直接发生葡糖苷化，细胞色素P450酶系负责氧化和还原，最后经尿、粪排除体外。

右旋美托咪定对心血管系统的影响较弱，对心肌无明显抑制;仅有轻微的呼吸抑制作用，对通气功能影响不大。右旋美托咪定对脑血流、脑代谢、内分泌系统等无较大影响。

1.2 临床应用 现阶段，右旋美托咪定在临床上的应用主要是作为麻醉前用药和用于ICU镇静。作为术前用药，右旋美托咪定可以增强阿片类、静脉麻醉药和吸入麻醉药的作用，减少术中麻醉药用量。右旋美托咪定在ICU主要用于:①镇静和催眠:右旋美托咪定应用于ICU患者的优点是起效快、易于唤醒，能够使患者在较高的BIS指数下达到一个适度的镇静，有利于镇静期间神经功能监测。在镇静深度方面，研究显示右旋美托咪定与其他镇静药物无明显差异[3]。②ICU镇痛:可减少阿片类药物用量，单独应用右旋美托咪定不能达到足够的镇痛效果，需与其它镇痛药合用。③预防谵妄:研究显示，ICU患者用右旋美托咪定镇静，可减少谵妄的发生率[3]。

2 右旋美托咪定对机体免疫系统的调控

以往的研究注重镇静药物的镇静和镇痛作用，对其它器官系统的作用不明，如镇静药物对免疫系统的调节作用，这在危重症患者中很重要，因为免疫反应涉及各种危重症。初步的研究显示，用于危重症患者的镇静药物都对机体的免疫系统有不同的影响[4]。基本的共识是镇静药物会降低机体固有免疫系统功能，阿片类药物还可引起获得性免疫系统抑制，但α2受体激动剂例外，研究显示α2受体激动剂能增强固有免疫能力，表现为增强吞噬能力和细菌清除能力[5，6]。

机体的免疫系统包括固有免疫系统(非特异性免疫系统)和获得性免疫系统(特异性免疫系统)。固有免疫系统的活化表现为受各种细胞因子调节的炎症反应。右旋美托咪定对固有免疫系统的调节主要表现在右旋美托咪定对炎症反应的调节。交感神经系统活性增强时，过多的儿茶酚胺刺激炎性细胞上α1或β肾上腺受体，呈现出抑制炎症的效应。因此用交感活性抑制药物抑制交感神经系统活性，应该可以减少感染患者交感神经活性增强的有害作用，增强炎症反应和机体清除病原体的能力。但是，副交感神经系统过度兴奋也会表现为抗炎效应。

右旋美托咪定控制交感神经活性，应表现出增强炎症反应的能力，有趣的是，一些体外及动物在体研究显示局部刺激α2肾上腺受体的确呈现出促炎效应，但更多的动物实验和所有的临床研究却显示出相反的抑制炎症的效应[7-14]。可能的解释是药物作用于中枢神经系统的不同部位引起了不同的结果，外周α2肾上腺受体激动剂增强非特异性免疫活性，而在中枢，抗交感神经药可通过增强相关的副交感活性来控制炎症。因此，外周α2肾上腺受体刺激表现为促炎效应，而中枢α2肾上腺受体刺激则转变为抗炎效应，此外，炎症的存在也可使α2肾上腺受体刺激的双向反应由促炎转变为抗炎[15]。镇静药物右旋美托咪定是一种选择性中枢α2肾上腺受体激动剂，因此，右旋美托咪定对炎症反应的调控表现为抗炎效应。

右旋美托咪定有抗炎效应，体外研究却显示右旋美托咪定并不影响中性粒细胞的功能[16]，临床使用的镇静剂量右旋美托咪定也对体外活化的小鼠巨噬细胞炎性分子的表达无明显影响[17]。但在体研究的结果相反，Taniguchi等[9]认为右旋美托咪定抑制炎症反应的一个可能机制是右旋美托咪定调节巨噬细胞和单核细胞细胞因子的生成，因为他们的研究显示内毒素血症小鼠用右旋美托咪定能明显抑制TNF-α和IL-6等促炎性细胞因子的生成，其它的一些研究也显示出相似的结果[9-14]。

右旋美托咪定对机体获得性免疫系统可能也有调节作用。有报道显示，右旋美托咪定可能有抗凋亡作用，可能能减少淋巴细胞凋亡，这需要进一步的研究才能证明[18，19]。

3 右旋美托咪定的抗炎作用在危重病中的应用

3.1 右旋美托咪定抗炎效应对危重症患者的益处 危重症患者常并存严重的休克和感染，这类病人机体防御反应的最大特点是非特异性的炎症反应亢进，而特异性的细胞免疫却降低。右旋美托咪定呈现出的抗炎效应降低非特异性的炎症反应，同时，右旋美托咪定可能能够减少淋巴细胞凋亡，增强特异性的细胞免疫，因此在这类患者中应用右旋美托咪定镇静，应该有比其它镇静药更好的临床转归。

在重症监护室的另一类病人是脓毒症患者。脓毒症是指感染引起的全身炎症反应综合征，免疫反应使脓毒症患者存在两种相对应的炎症状态的相互作用。脓毒症的早期阶段，表现为系统性全身炎症反应综合征，以过度的促炎性细胞介质释放入血为特征。脓毒症后期则出现代偿性的抗炎反应综合征及以T细胞反应低下或无反应和T细胞大量凋亡为特征的免疫抑制状态。因此脓毒症的预后不仅与各种感染相关，也取决于机体的炎症反应程度。如果能控制脓毒症早期促炎性细胞介质的生成，降低过度炎性反应对机体造成的伤害，则能避免脓毒症后期大量抗炎性细胞介质产生，阻断脓毒症病程进展，对脓毒症患者的预后应该有较大的益处。对严重脓毒症患者进行免疫调节治疗也是指南的推荐意见。

3.2 右旋美托咪定抗炎效应的动物研究 Taniguchi等[9]于2004年最早在动物体内研究了右旋美托咪定的抗炎效应及对内毒素诱导休克大鼠的作用。该研究结果显示，右旋美托咪定能降低内毒素休克大鼠死亡率;内毒素诱导休克加用右旋美托咪定与不用右旋美托咪定相比，血浆促炎性细胞因子浓度和肺组织中性粒细胞明显降低。于是他们提出右旋美托咪定能抑制炎症反应。此研究小组随后在2008年又研究了右旋美托咪定产生上述效应的时间和剂量依赖性[10]。结果显示注射内毒素8小时后大鼠鼠死亡率和血浆细胞因子水平都呈现与时间和剂量相关的改变，右旋美托咪定大剂量和早期治疗能明显减少血浆促炎性细胞因子生成和降低大鼠死亡率。此研究提示，右旋美托咪定是危重症患者镇静的有效药物。

Qiao等[11]用大鼠盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture，CLP)模型复制严重脓毒症，在行CLP前分别用生理盐水、咪达唑仑或右旋美托咪定处理，结果显示两种镇静药物与生理盐水对照相比，都能明显降低大鼠CLP后24小时死亡率;两种镇静药物都能降低TNF-α水平，但IL-6水平只在右旋美托咪定组下降，虽然并未达到统计学上的意义;只有右旋美托咪定组存在与凋亡相关的脾脏caspase-3表达下降。他们的结果显示两种镇静药物都能改善严重脓毒症大鼠的早期预后，用右旋美托咪定的更多益处在于能降低血浆IL-6水平和可能减少免疫细胞凋亡。Hofer[12]在小鼠CLP脓毒症模型上研究了同是中枢α2肾上腺受体激动剂的可乐定或右旋美托咪定对小鼠死亡率的影响。结果显示，CLP前和CLP后给镇静药物的小鼠组与在CLP前给生理盐水但在CLP后给镇静药物的小鼠组或假手术组相比，能明显降低小鼠死亡率和减少促炎介质的生成，该研究的另外一个结果还认为镇静药物降低小鼠死亡率与降压效应无关，因为对照组的血压更低。

国内杨能力等[20]证实右旋美托咪定对大鼠脑外伤后炎症反应有干预作用。对采用自由落体硬膜外撞击法建立局灶重度脑创伤模型的大鼠，右旋美托咪定治疗能明显降低伤后血清炎症因子TNF-α和IL-6水平，对大鼠脑外伤后早期有神经保护作用。

3.3 右旋美托咪定抗炎效应的临床研究 动物研究显示右旋美托咪定的抗炎效应能改善危重症的预后，临床研究也显示出相似的结果。Memis等[13]比较了苯二氮卓类药物咪唑安定与右旋美托咪定对危重症患者炎症反应的不同效应。同动物研究结果一样，他们的研究也显示右旋美托咪定能调节促炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β的生成，表现出抗炎效应，而咪达唑仑没有此效应。他们还观察了两种镇静药物对患者胃肠粘膜内pH的影响，但没有得到有差异的结果。结论认为，脓毒症患者镇静时，选用右旋美托咪定能够预防炎性反应。在 Memis[21]进行的另一项研究中，比较了右旋美托咪定与异丙酚对危重症患者肝功能的影响，此研究通过两种药物对肝血流的效应来间接反应对肝功能的影响，结果显示两种药物对危重症休克患者的肝血流都无明显影响。

Tasdogan等[14]研究了肠梗阻术后入住ICU的脓毒症病人。结果显示接受右旋美托咪定或异丙酚镇静的两组患者血生化和血流动力学参数无明显差异，但所有促炎性细胞因子和腹内压在右旋美托咪定组都比异丙酚组低。腹内压增加严重影响生理功能，在危重症患者中，尤其是胃肠手术后病人，常伴有腹内压增加，严重者可产生急性腹腔间隔综合征，与危重症患者的不良预后相关。此研究证实，用右旋美托咪定镇静与异丙酚相比，能降低腹内压的增加，是这类患者ICU镇静的较好选择。该研究再次从临床上证实右旋美托咪定的抗炎效应。

总之，右旋美托咪定通过减少炎性细胞促炎性细胞因子的生成，表现出一种抑制炎症反应的效应，同时在镇静效果及副反应方面与其他镇静药物如异丙酚或苯二氮唑类药物无明显差异，其它的一些研究还显示出危重症患者尤其是脓毒症患者选用右旋美托咪定镇静的一些优点，如 Pandharipande 等[22，23]研究发现右旋美托咪定用于脓毒症患者镇静，较其它镇静药物能减少大脑功能障碍的可能性，较少机械通气时间，甚至能增加生存率。因此右旋美托咪定可作为危重症患者尤其是脓毒症患者镇静的首选药物。尽管如此，尚无右旋美托咪定对危重症病人死亡率影响的临床研究。

4 总结

作为一种新型的ICU镇静药物，右旋美托咪定的抗炎效应近年来受到越来越多的重视，目前在实验室和临床已证实右旋美托咪定可通过抑制炎症反应，对危重症患者，尤其是脓毒症患者的预后产生积极影响。当前的研究只是推测右旋美托咪定的抗炎效应是通过减少细胞因子的生成达到的，其具体作用机制及是否还有其它环节参与抗炎还不明确，需要更多的研究证据。相信随着对右旋美托咪定抗炎机制的深入了解，其相应的临床价值会逐渐体现出来。

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