脂肪乳剂用于亲脂类药物毒性救治的研究进展

彭玉璇，封小美，于布为

(上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科，上海 200025)

近年来，许多动物实验和临床病例报告都显示静脉输注脂肪乳剂能减轻多种亲脂类药物的毒性，提示脂肪乳剂具有毒性救治作用。脂类复苏的理论与实验可追溯至几十年前。1962年，Russell等［1］描述了这样一个现象:在使用硫喷妥钠诱导麻醉的雄性大鼠，其麻醉维持时间可因静脉注射含棉籽油或玉米油的乳剂而缩短。1974年，Krieglstein等［2］最早将脂类的萃取作用用于毒理学的治疗干预。近年来，不断有关于使用脂肪乳剂成功救治长效局部麻醉药物中毒所致心搏停止的个案报道，但迄今为止，其救治作用的确切机制仍未明了。为此，本文拟就近年来在脂肪乳剂救治亲脂类药物毒性方面的实验研究和临床病例报告做一综述。

1 脂肪乳剂的组成成分

自1961年瑞典Wretlind教授利用大豆油和蛋黄卵磷脂首次成功研制成了可供静脉使用的长链脂肪乳剂 (intralipid)以来，脂肪乳剂已被广泛应用于肠外营养以提供必要的能量和必需脂肪酸，并有效预防和减少了各种与单独使用葡萄糖有关的并发症。

脂肪乳剂(1ipid emulsion，LE)是根据乳糜微粒的组成、结构与特点而设计，主要是由甘油三酯(triglyceride，TG)和磷脂组成的乳剂颗粒溶液［3］。

2 相关亲脂类药物的研究

2.1 局部麻醉药 1997年，Weinberg等［4］报道了一例肉毒碱缺乏的病人(诊断为异戊酸酸血症)在皮下注射了22 mg的布比卡因后发生恶性室性心律失常，推断是此种遗传性的代谢异常导致了脂肪酸在线粒体的蓄积，从而提高了布比卡因的毒性作用。进一步的实验也证实了布比卡因可抑制心肌线粒体膜肉毒碱脂肪酰转移酶(carnitine acylcarnitine translocase，CACT)，该酶是肉毒碱转运摄取脂肪酸进入线粒体的关键酶［5］。基于此，Weinberg等［6］猜测给予脂肪乳剂可能因其对线粒体代谢的抑制作用，导致细胞质脂肪酸的蓄积，从而具有潜在的心脏毒性。然而，实验却发现了相反的结果:与对照组相比较，使用不同浓度脂肪乳剂预处理的大鼠，布比卡因的致死剂量有明显提高，且随着脂肪乳剂浓度的增高而增高。另外，在相应的复苏实验中，脂肪乳剂使布比卡因的 LD50增加了48%，从12.5 mg·kg－1提高至18.5 mg·kg－1。Weinberg等［7］在非啮齿类的大动物实验中同样证实了脂肪乳剂救治布比卡因导致的心脏毒性的有效性:脂肪乳剂能改善血流动力学，提高心肌的pH值和氧分压，进而提高存活率。在随后的离体心脏灌注实验中，Weinberg等［8］再次证实脂肪乳剂能更快地降低心肌组织中布比卡因的浓度。结果与“脂肪池”假说相符，即输注脂肪乳剂可提供一种脂质吸附介质，使脂溶性的布比卡因被隔离在其中，相应地降低了布比卡因在血浆中的游离药物浓度。根据药物浓度平衡的理论，组织中的布比卡因浓度也相应减少，布比卡因和心肌细胞结合减少，从而逆转布比卡因的心脏毒性。

除了动物实验结果，脂肪乳剂在临床上的应用也有报道。2006年，Rosenblatt等［9］首次报告了脂肪乳剂(20%Intralipid)用于抢救布比卡因中毒所致的心跳骤停。同年，Litz等［10］发表的另一篇病例报告，为脂肪乳剂成功复苏罗哌卡因导致的心搏骤停。两例病人最后均完全恢复无残留并发症。

此后亦有更多的实验室研究和临床病例报道证实脂肪乳剂对于局部麻醉药毒性具有逆转作用［11－12］。

2.2 维拉帕米 2006年，Tebbutt等［13］观察到在注射了致死剂量的维拉帕米的大鼠，使用脂肪乳剂能延长生存，半数致死量也接近对照组的2倍。Bania等［14］比较了在标准复苏同时加用脂肪乳与否对复苏结果有无影响，结果显示:脂肪乳剂组动物的平均血压均比对照组高，且对照组120 min存活率为14%，而脂肪乳剂组为100%。

2009年，Young等［15］首次报道了脂肪乳剂用于维拉帕米中毒治疗的病例报告。该病例患者血浆中维拉帕米的浓度也得以证实，在摄入20 h后，即输注脂肪乳剂前，血浆中维拉帕米和去甲维拉帕米水平分别为0.99和1.11 μmol·L－1，36 h 后则为0.62 和0.91 μmol·L－1。

2.3 普萘洛尔 2006年3月，Cave等［16］发表了一个初步实验结果:使用脂肪乳剂预处理可使输注普萘洛尔的褐鼠的平均生存时间延长，且在输注普萘洛尔12 min后与开始输注时比较，脂肪乳剂组动物心率减慢和QRS波增宽程度都明显比对照组轻。2008年，该团队再次证实了脂肪乳剂对普萘洛尔所致的低血压有改善作用［17］。说明脂肪乳剂预处理或治疗对普萘洛尔过量的毒性均有一定的逆转作用。

2.4 氯米帕明 2002年，Yoav等［18］就发现，当使用脂肪乳剂作为载体时，静脉注射过量氯米帕明的大鼠死亡率比使用生理盐水作为载体的明显降低，提示脂肪乳剂可用于氯米帕明中毒的治疗。Harvey等［19］也发现:在氯米帕明诱发低血压的兔模型中，脂肪乳剂的治疗作用优于碳酸氢钠，并且脂肪乳剂在此模型中具有预防氯米帕明导致心血管虚脱的作用。

2.5 丁胺苯丙酮和拉莫三嗪 2008年，Archie等［20］报道了一例17岁女性因口服过量的丁胺苯丙酮和拉莫三嗪而致癫痫发作和心血管虚脱，在经过70 min的标准心肺复苏、使用了11次电除颤、18mg的肾上腺素注射无效后，静脉输注100 ml的20%Intralipid 1 min之后就触摸到持续的脉搏。病人的血清学检测提示在输注脂肪乳剂77 min后，血清中的丁胺苯丙酮浓度最高，随后，与血清甘油三酯的浓度平行下降。但血清中拉莫三嗪的浓度却未观测到此种联系，可能是因为丁胺苯丙酮有强亲脂性，其油水分配系数(log P为3.47)与布比卡因(log P为3.64)相近，而拉莫三嗪亲脂性低(log P为 – 0.19)［21］。

2.6 喹硫平和舍曲林 2009年，Finn等［22］报道了脂肪乳剂用于喹硫平和舍曲林中毒的治疗。患者为61岁男性，入院时的格拉斯哥昏迷评分(GCS)为3，呈深昏迷状态。考虑到喹硫平和舍曲林均为亲脂类药物，医生决定采用脂类复苏，入院0.5 h后即静脉给以100 ml的20%Intralipid，随后0.5 h持续输注400 ml，在输注脂肪乳剂同时病人的GCS即恢复至9，输注脂肪乳剂15 min内病人即恢复自主的气道反射并睁眼，十几小时后GCS恢复至15。

2.7 阿米替林 2010年，Paul等［23］首次报道了脂肪乳剂用于阿米替林毒性治疗的临床病例。一名27岁男性因口服4.25 g的阿米替林而致强直阵挛性发作和无脉性室性心动过速，在进行CPR后需要大剂量的肾上腺素和去甲肾上腺素以维持平均动脉压。在静脉输注500 ml脂肪乳剂后，肾上腺素和去甲肾上腺素需要量迅速下降直至停用。病人在d 2上午顺利拔除气管导管，d 3从ICU转出，最终无任何并发症，完全康复出院。

2.8 苯妥英钠 早在1984年，Straathof等［24］就发现:在体外实验中，苯妥英钠结合于脂肪乳剂的部分是血浆中浓度的2倍以上，在体的大鼠模型也提示输注脂肪乳剂可影响苯妥英钠的半衰期。

2.9 氯丙嗪 1974年，Krieglstein等［2］最早将脂类的萃取作用用于毒理学的治疗干预，发现脂肪乳剂可使兔血液中氯丙嗪的游离成分减少，并减轻其急性毒性作用。可能的机制是脂肪乳剂为亲脂类药物提供了一个储存场所。另外，当注射致死剂量的氯丙嗪时，用脂肪乳剂预处理过的动物全部存活，而未处理或用对照物处理者则一律死亡。于是，Krieglstein等得出结论:血液中的脂肪乳剂能吸附亲脂类药物，降低后者在血浆中的溶解度，进而减少其在作用靶点的实际作用。

3 脂肪乳剂用于亲脂类药物毒性救治的主要机制

脂肪乳剂用于亲脂类药物毒性救治的具体机制并不明了，但目前大多数研究结果均支持脂肪乳剂的脂质吸附作用，即脂肪乳剂在血浆中形成“脂质池”吸附亲脂类药物，使其从组织的细胞受体部位分离进入脂质池，并降低游离的药物浓度，从而减轻药物毒性。许多文献报道认为，脂肪乳剂输注使得与心肌细胞结合的药物迅速解离而返回循环池中，使心肌细胞的功能得以迅速恢复。在布比卡因致心搏停止的离体大鼠心脏模型中［8］，通过比较灌注液中加入1%的脂肪乳剂后心肌活检标本中放射免疫标定的布比卡因含量差别，验证了这一假说。加入脂肪乳剂后的活检标本中，布比卡因含量平均在37 s(32～43 s)内降低到对照水平，而对照组则需要83 s(66～110 s)。比较研究终末时间点心肌活检标本中的布比卡因浓度，应用脂肪乳剂组平均为(22.1±2.2)nmol·g－1，而对照组为(75.7 ±5.8)nmol·g－1。然而，Stehr等［25］对离体大鼠心脏的研究发现，血浆脂肪乳剂浓度在不足以产生脂肪池效应的情况下，仍能逆转左旋布比卡因所导致的心肌收缩抑制，单纯以“脂质池”机制解释存在缺陷。

脂肪乳剂用于亲脂类药物毒性救治的主要机制除“脂质池”假说外，其他可能的机制包括脂肪乳剂抑制亲脂类药物的跨膜转运，促进脂肪酸转运进入线粒体，以及直接作用于心脏的电压门控性钙通道，提高胞质内钙浓度以增强心脏功能等。

4 展望

关于脂肪乳剂用于亲脂类药物中毒的治疗，由于伦理原因不可能进行临床前瞻性双盲对照实验。虽然已有诸多临床病例报告证实脂肪乳剂成功用于中毒的救治，提示脂肪乳剂有可能成为局部麻醉药物等亲脂类药物中毒的特效解药，但在临床上作为指南推广依然有一定的距离。脂肪乳剂逆转亲脂类药物毒性的确切机制并不明确，脂类复苏与标准心肺复苏该如何结合亦是重要的问题。未来的基础研究还需更深入地阐明其确切机制，临床也需要更丰富的资料来验证其有效性。

［1］ Russell R L，Westfall B A.Alleviation of barbiturate depression［J］.Anesth Analg，1962，41:582 －5.

［2］ Krieglstein J，Meffert A，Niemeyer D H.Influence of emulsified fat on chlorpromazine availability in rabbit blood［J］.Experientia，1974，30:924 －6.

［3］ 赵明利，于健春，康维明.脂肪乳剂的研究进展［J］.中国临床营养杂志，2008，16(3):184－91.

［3］ Zhao M L，Yu J C，Kang W M.Development of lipid emulsions［J］.Chin J Clin Nutr，2008，16(3):184 －91.

［4］ Weinberg G L，Laurito C E，Geldner P，et al.Malignant ventricular dysrhythmias in a patient with isovaleric acidemia receiving general and local anesthesia for suction lipectomy［J］.J Clin Anesth，1997，9:668 －70.

［5］ Weinberg G L，Palmer J W，VadeBoncouer T R，et al.Bupivacaine inhibits acylcarnitine exchange in cardiac mitochondria［J］.Anesthesiology，2000，92:523 －8.

［6］ Weinberg G L，VadeBoncouer T R，Ramaraju G A，et al.Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats［J］.Anesthesiology，1998，88(4):1071－5.

［7］ Weinberg G L，Ripper R，Feinstein D L，et al.Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity［J］.Reg Anesth Pain Med，2003，28(3):198 －202.

［8］ Weinberg G L，Ripper R，Murphy P，et al.Lipid infusion accelerates removal of bupivacaine and recovery from bupivacaine toxicity in the isolated rat heart［J］.Reg Anesth Pain Med，2006，31(4):296－303.

［9］ Rosenblatt M A，Abel M，Fischer G W，et al.Successful use of a 20%lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest［J］.Anesthesiology，2006，105(1):217－8.

［10］ Litz R J，Popp M，Stehr S N，et al.Successful resuscitation of a patient with ropivacaine-induced asystole after axillary plexus block using lipid infusion［J］.Anaesthesia，2006，61(8):800 －1.

［11］ Ludot H，Tharin J Y，Belouadah M，et al.Successful resuscitation after ropivacaine and lidocaine-induced ventricular arrythmia following posterior lumbar plexus block in a child［J］.Anesth Analg，2008，106(5):1572 －4.

［12］Chen Y，Xia Y，Liu L，et al.Lipid emulsion reverses bupivacaineinduced asystole in isolated rat hearts［J］.Anesthesiology，2010，113:1320－5.

［13］ Tebbutt S，Harvey M，Nicholson T，et al.Intralipid prolongs survival in a rat model of verapamil toxicity［J］.Acad Emerg Med，2006，13:134 －9.

［14］ Bania T C，Chu J，Perez E，et al.Hemodynamic effects of intravenous fat emulsion in an animal model of severe verapamil toxicity resuscitated with atropine，calcium，and saline［J］.Acad Emerg Med，2007，14(2):105 －11.

［15］ Young A C，Velez L I，Kleinschmidt K C.Intravenous fat emulsion therapy for the intentional sustained-release verapamil overdose［J］.Resuscitation，2009，80:591 － 3.

［16］ Cave G，Harvey M，Castle C.The role of fat emulsion therapy in a rodent model of propranolol toxicity:a preliminary study［J］.J Med Toxicol，2006，2(1):4 －7.

［17］ Harvey G，Cave G.Intralipid infusion ameliorates propranololinduced hypotension in rabbits［J］.J Med Toxicol，2008，4(2):71－6.

［18］ Yoav G，Odelia G，Shaltiel C，et al.A lipid emulsion reduces mortality from clomipramine overdose in rats［J］.Vet Hum Toxicol，2002，44(1):30.

［19］Harvey M，Cave G.Intralipid outperforms sodium bicarbonate in a rabbit model of clomipramine toxicity［J］.Ann Emerg Med，2007，49(2):178－85.

［20］ Sirianni A J，Osterhoudt K C，Calello D P，et al.Use of lipid emulsion in the resuscitation of a patient with prolonged cardiovascular collapse after overdose of bupropion and lamotrigine［J］.Ann Emerg Med，2008，51:412 －5.

［21］ Delgado J N，Gisvold O，Remers W A.Calculated log P，log D，and pKa［appendix］.In:Delgado J N，Gisvold O，Remers WA，eds.Gisvold’s textbook of organic，medicinal and pharmaceutical chemistry.Philadelphia，PA:Lippincott Williams ＆ Wilkins，1998，948 －56.

［22］ Finn S D H，Uncles D R，Willers J，et al.Early treatment of a quetiapine and sertraline overdose with intralipid［J］.Anesthesia，2009，64:191 －4.

［23］ Paul T E，Jonathan S D.Intravenous fat emulsion to reverse haemodynamic instability from intentional amitriptyline overdose［J］.Resuscitation，2010，81:1037 －9.

［24］ Straathof D，Driessen O，Meyer W，et al.Influence of intralipid infusion on elimination of phenytoin［J］.Arch Int Pharmacodyn T-her，1984，267(2):180 －6.

［25］ Stehr S N，Ziegeler J C，Pexa A ，et al.The effects of lipid infusion on myocardial function and bioenergetics in l－bupivacaine toxicity in the isolated rat heart［J］.Anesth Analg，2007，104(1):186－92.