整合素在肿瘤转移中的作用机制研究进展

阮君山，严令耕，张 蕾，陶 丽，郑仕中，陆 茵，2

(1.南京中医药大学药学院，2.江苏省中药药效与安全性评价重点实验室江苏南京 210046;3.福建医科大学省立临床学院福建福州 350001)

机体重要的黏附分子整合素 (Integrins)在细胞与细胞外基质间及细胞与细胞间的黏附作用以为人共知［1］。2005年唐雪莲，李璘等［2－3］综述了整合素与肿瘤转移方面的进展，从肿瘤细胞侵袭转移的过程出发，阐述了整合素与肿瘤转移的密切关系。根据Gopubmed对Pubmed上有关整合素和肿瘤转移的文献分析，近6年来对整合素的在肿瘤转移方面的文献逐年增加2005年收录了150篇文献，2009年收录了228篇文献，截至2010年平均每年收录这方面研究的国际文献达200余篇［4］，提示这一研究领域一直是肿瘤转移方面的热点，对这些文献进行分析我们可以看到，近年来对整合素在肿瘤转移方面的作用新进展主要集中在整合素在肿瘤转移中的作用机制方面，研究发现整合素介导了大量的非配体的信号转导通路促进了肿瘤转移。本文着重概述近5年国际上关于整合素在肿瘤转移研究中的重要进展，旨在对肿瘤研究工作者及制药企业研发提供重要的参考。

1 机体重要的黏附分子-整合素的生物学特性

整合素是广泛存在于动植物细胞表面的一类细胞跨膜蛋白，由α和β两个亚单位经非共价键连接组成的异源二聚体。α、β链共同组成识别配体的结合点。迄今已发现约18种α亚单位和8种β亚单位。它们按不同的组合构成20余种整合素［5］。

正常组织或细胞中整合素的主要生物学功能表现在介导细胞与ECM以及细胞与细胞之间的黏附。迥异于正常组织和细胞，在肿瘤细胞中整合素往往出现异常的高表达，或出现新的整合素表达［6］，这些异常表达的整合素通过内外信号转导通路，一方面影响了肿瘤细胞与基质的黏附从而使得细胞更具有侵袭性，另一方面整合素与其配体结合后向细胞内传递信号介导FAK/Ras/MAPK、FAK/PI3K、FAK/STAT等多条通路信号转导，最后影响肿瘤细胞ERK、AKT等基因的表达，进而影响肿瘤细胞的增殖、基因转导、凋亡等生物学行为。整合素的异常表达与肿瘤转移密切相关［7］。

2 整合素的异常表达在肿瘤转移中的作用

肿瘤转移是一个多步骤、连续的主动过程，这一过程中多种生长因子及细胞因子起到了重要的作用［8］，针对这些信号通路的作用临床上采取了诸如TKI、抗血管生成等治疗，但这些治疗并未取得理想的效果，主要原因在于治疗过程中出现了耐药。近年来的研究表明在这些耐药机制的产生方面整合素起到了重要的作用。研究表明整合素可以接受多种细胞信号因子的刺激激活如表皮生长因子、血管生成因子等的胞内信号通路从而发挥促进肿瘤转移的作用［1］。

2.1 异常增高的整合素表达可以激活EGF信号通路促进原发灶癌组织中肿瘤细胞的增殖与转移 肿瘤原发位肿瘤细胞的增殖是肿瘤转移的起始因素，Kaur等［9］研究表明整合素的表达和卵巢癌的转移和发展密切相关，整合素的表达上调可以明显的促进卵巢癌的转移。而Mitchell等［10］在乳腺癌的研究中发现降低整合素α3vβ1的表达可以降低肿瘤细胞的原发位增生。Yu等［11］的研究也证实了microRNA30可以通过降低整合素的表达从而减少了乳腺癌细胞的原发位增殖。Rebhun等［12］在研究中发现在鼠黑色素瘤中α4整合素的表达不仅可以促进原发位的肿瘤增生，还可以促进淋巴转移而促进肿瘤转移。在肝癌和前列腺癌的研究中也观察到了整合素的表达与原发位的增殖密切相关。早先的研究表明整合素可以通过影响p53等信号通路的调控从而促进肿瘤细胞的增殖［13］。近来研究发现整合素对原位肿瘤细胞的增殖作用是通过偶合蛋白与EGFR发生对话激活EGF信号通路的胞内部分起到促进增殖作用［14－15］，这也是靶向制剂耐药的原因之一，也提示我们如果将整合素抑制剂与TKI联合使用可以收到良好的效果。

2.2 整合素可以直接或间接的促进肿瘤细胞向上皮间质转化 EMT是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间质细胞发生转化的现象。近年来研究发现，EMT现象与肿瘤的侵袭转移密切相关，在卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌、肝癌等多种癌症的原位浸润和远处转移中发挥了重要作用［16］。大量的证据表明的发生上皮间质转化的肿瘤细胞对放化疗出现了耐受［17］。目前，EMT在肿瘤侵袭转移中的作用及其调控机制正受到越来越多的关注。整合素可以通过直接或间接方式调控并促进上皮间质转化［18］。整合素可以调节Cadherin的表达，促进黑色素瘤的转移性能［19］。整合素对上皮间质转化的调控是通过黏着斑激酶FAK和整合素连接激酶来进行的。黏着斑激酶FAK是一种连接分子，可以将不同的信号蛋白聚集在黏着斑上，同时也是生长因子受体介导磷酸化的一个靶点。整合素信号通过FAK激活肌球蛋白轻链激酶(MLCK)，使肌球蛋白轻链磷酸化，使得细胞E-cad水平下调，出现上皮间质转化［20－22］。另一方面整合素的活化使得整合素连接激酶过量表达，导致p-连环蛋白(p-caternin)转位至细胞核，活化B-cat/LEF途径而引起下调E-cad水平EMT［23］。而整合素连接激酶同时也是TGF与EGF的下游信号，如能有效的阻断或减少这一过程的激活不仅可以减少肿瘤细胞上皮间质转化从而增加放化疗的作用，也可以促进化疗药物的作用［24］。

2.3 整合素可以激活VEGF信号通路诱导肿瘤血管生成血管生成在肿瘤转移的过程中起着至关重要的作用。研究发现αvβ3在肺癌、结肠癌、胰腺癌和乳腺癌的血管生成时表达增强。整合素对肿瘤血管生成的调控主要是通过激活VEGF信号通路进行的，整合素可以通过EGFR调控和促进EphA2激活VEGF信号通路进而调控血管的生成［25－26］。同时肿瘤细胞通过上调整合素的分泌，与内皮细胞表面的整合素相结合通过MAPK信号传导系统，抑制p53的激活，影响PKC传导通路从而影响VEGF的通路的信号转导，促进内皮细胞VEGF的表达增加，促进血管生成。整合素的这一血管生成的调控亦是非配体依赖性的，即在外源性血管生成抑制剂使用时候，整合素仍然可以发挥血管生成的促进作用［25］。

2.4 整合素可以促进肿瘤细胞穿越血管内皮屏障 血管内皮是肿瘤转移的屏障，肿瘤转移过程中肿瘤细胞通过逃避免疫攻击，黏附到血管内皮，并释放基质金属蛋白酶降解血管外基质从而穿越了血管内皮屏障，实现远端转移。在这一过程中，整合素发挥了重要的作用［27］。肿瘤细胞表面高表达的整合素β3，介导了血小板与肿瘤细胞黏附和血小板聚集;而β2整合素介导了与白细胞结合，血液循环中肿瘤细胞与白细胞、巨噬细胞、血小板等宿主细胞黏附形成有利于肿瘤细胞逃避免疫攻击，并促进肿瘤细胞与血管的黏附的保护层，促进肿瘤的转移［28］。

同时肿瘤细胞的整合素与血管内皮细胞上面整合素受体结合则促进了肿瘤细胞在脉管壁的着床。肿瘤细胞分泌的整合素可以诱导内皮细胞表面所产生黏附分子进而促进肿瘤细胞与内皮细胞的黏附［29］。这些黏附为肿瘤细胞的生存和增殖提供了条件，也是肿瘤穿越血管内皮屏障的重要前提。

整合素能调节肿瘤细胞MMPs的表达和活性，降解细胞外基质中的不同成份，参与破坏ECM起到促进肿瘤转移的作用。Kenny等［30］研究表明，卵巢癌上与转移密切相关的α5β1与 αβ3整合素可以增加 MMP2的表达，并能激活MMP2。MMP13现在作为调节乳腺癌转移的关键酶，整合素对此也有很好的调节作用。Chen等［31］研究表明软骨肉瘤中β3整合素同样可以诱导MMP9和骨桥蛋白的表达促进肿瘤的转移。

3 结语

综上，整合素参与了肿瘤转移中的多个重要环节，对肿瘤的生长、侵袭、转移等诸多过程产生影响。研究表明整合素的异常表达在肿瘤转移过程介导了大量的非受体依赖性信号通路，这对靶向制剂耐药的病人尤为重要。当前各大制药公司已争相投入巨资围绕整合素 αvβ3、αvβ5、α5β1 和αvβ6等靶点开发整合素抑制剂或拮抗剂，临床疗效体现了良好的应用前景［5］。因此将高表达的整合素作为抗肿瘤转移的治疗靶点与当前肿瘤转移的主要治疗药物靶向制剂，血管生成抑制剂靶等联合应用，有可能成为我们攻克肿瘤转移的重要途径。

［1］ Pinon P，Wehrle-Haller B.Integrins:versatile receptors controlling melanocyte adhesion，migration and proliferation［J］.Pigment Cell Melanoma Res，2011，24(2):282 －94.

［2］ 唐雪莲，耿美玉.整合素与肿瘤转移［J］.中国药理学通报，2005，21(10):1164 －7.

［2］ Tang X L，Geng M Y.Integrin and tumor metastasis［J］.Chin Pharmacol Bull，2005，21(10):1164 －7.

［3］ 李 璘，朱 荃，陆 茵.黏附分子与肿瘤转移［J］.中国药理学通报，2007，23(5):568－71.

［3］ Li L，Zhu Q，Lu Y.Cell adhesion molecules and metastasis［J］.Chin Pharmacol Bull，2007，23(5):568 －71.

［4］ Bibliometric analysis for Integrins and tumor metastasis［/OL］.［2011 －08 －26］.http://www.gopubmed.com/web/gopubmed/WEB1kOWEB10O00h0010009000000h001000j100400.y.

［5］ Desgrosellier J S，Cheresh D A.Integrins in cancer:biological implications and therapeutic opportunities［J］.Nat Rev Cancer，2010，10(1):9 －22.

［6］ Eble J A，Haier J.Integrins in cancer treatment［J］.Curr Cancer Drug Targets，2006，6(2):89 －105.

［7］ Mahabeleshwar G H，Feng W，Phillips D R，Byzova T V.Integrin signaling is critical for pathological angiogenesis［J］.J Exp Med，2006，203(11):2495 －507.

［8］ Steeg P S.Cancer biology:emissaries set up new sites［J］.Nature，2005，438(7069):750 －1.

［9］ Kaur S，Kenny H A，Jagadeeswaran S，et al.{beta}3-integrin expression on tumor cells inhibits tumor progression，reduces metastasis，and is associated with a favorable prognosis in patients with ovarian cancer［J］.Am J Pathol，2009，175(5):2184 － 96.

［10］ Mitchell K，Svenson K B，Longmate W M，et al.Suppression of integrin alpha3beta1 in breast cancer cells reduces cyclooxygenase-2 gene expression and inhibits tumorigenesis，invasion，and crosstalk to endothelial cells［J］.Cancer Res，2010，70(15):6359 －67.

［11］ Yu F，Deng H，Yao H，et al.Mir-30 reduction maintains self-renewal and inhibits apoptosis in breast tumor-initiating cells［J］.Oncogene，2010，29(29):4194 －204.

［12］ Rebhun R B，Cheng H，Gershenwald J E，et al.Constitutive expression of the alpha4 integrin correlates with tumorigenicity and lymph node metastasis of the B16 murine melanoma［J］.Neoplasia，2010，12(2):173 －82.

［13］ Selivanova G，Ivaska J.Integrins and mutant p53 on the road to metastasis［J］.Cell，2009，139(7):1220 － 2.

［14］ Fonseca F L，Azzalis L A，Feder D，et al.Adhesion molecules affected by treatment of lung cancer cells with epidermal growth factor［J］.Lung，2011，189(5):383 － 9.

［15］ Daves M H，Hilsenbeck S G，Lau C C，Man T K.Meta-analysis of multiple microarray datasets reveals a common gene signature of metastasis in solid tumors［J］.BMC Med Genomics，2011，4(1):56.

［16］ Yilmaz M，Christofori G.EMT，the cytoskeleton，and cancer cell invasion［J］.Cancer Metastasis Rev，2009，28(1-2):15 －33.

［17］ Thomson S，Petti F，Sujka-Kwok I，et al.A systems view of epithelial-mesenchymal transition signaling states［J］.Clin Exp Metastasis，2011，28(2):137 －55.

［18］ Burkhalter R J，Symowicz J，Hudson L G，et al.Integrin regulation of{beta}-catenin signaling in ovarian carcinoma［J］.J Biol Chem，2011，286(5):23467－75.

［19］ Aina O H，Maeda Y，Harrison M，et al.Canine malignant melanoma alpha-3 integrin binding peptides［J］.Vet Immunol Immunopathol，2011，143(1-2):11 －9.

［20］ Tomar A，Schlaepfer D D.A PAK-activated linker for EGFR and FAK［J］.Dev Cell，2010，18(2):170 －2.

［21］ Bolos V，Gasent J M，Lopez-Tarruella S，Grande E.The dual kinase complex FAK-Src as a promising therapeutic target in cancer［J］.Onco Targets Ther，2010，3:83 －97.

［22］ Figel S，Gelman I.Focal adhesion kinase controls prostate cancer progression via intrinsic kinase and Scaffolding functions［J］.Anticancer Agents Med Chem，2011，Epub ahead of print.

［23］ Cortez V，Nair B C，Chakravarty D，Vadlamudi R K.Integrinlinked kinase 1:role in hormonal cancer progression［J］.Front Biosci(Schol Ed)，2011，3:788 －96.

［24］ Liu Z，Wang F，Chen X.Integrin targeted delivery of radiotherapeutics［J］.Theranostics，2011，1:201 － 10.

［25］ Fan J，Cai B，Zeng M，et al.Integrin beta4 signaling promotes mammary tumor cell adhesion to brain microvascular endothelium by inducing ErbB2-mediated secretion of VEGF［J］.Ann Biomed Eng，2011，39(8):2223 －41.

［26］ Lakshmikanthan S，Sobczak M，Chun C，et al.Rap1 promotes VEGFR2 activation and angiogenesis by a mechanism involving integrin{alpha}v{beta}3［J］.Blood，2011，118(7):2015 －26.

［27］ van Z F，Krupitza G，Mikulits W.Initial steps of metastasis:Cell invasion and endothelial transmigration［J］.Mutat Res，2011，728(1-2):23－34.

［28］ Madsen C D，Sahai E.Cancer dissemination--lessons from leukocytes［J］.Dev Cell，2010，19(1):13 － 26.

［29］ Konstantopoulos K，Thomas S N.Cancer cells in transit:the vascular interactions of tumor cells［J］.Annu Rev Biomed Eng，2009，11:177 －202.

［30］ Kenny H A，Leonhardt P，Ladanyi A，et al.Targeting the urokinase plasminogen activator receptor inhibits ovarian cancer metastasis［J］.Clin Cancer Res，2011，17(3):459 －71.

［31］ Chen Y J，Wei Y Y，Chen H T，et al.Osteopontin increases migration and MMP-9 up-regulation via alphavbeta3 integrin，FAK，ERK，and NF-kappaB-dependent pathway in human chondrosarcoma cells［J］.J Cell Physiol，2009，221(1):98 －108.