曲马多对超微量纳洛酮激发吗啡戒断反应的预防

郑志远 黄乔东 张丽雯 万丽 高崇荣

吗啡在给晚期癌症患者镇痛时，易产生耐受。超微量纳洛酮可以逆转吗啡耐受，增加其敏感性，但也会带来流涎、烦躁、体重下降等戒断反应。本研究拟观察曲马多对这种戒断反应的效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料 SD大白鼠购于广东省实验动物中心，笼养于基本恒温（10摄氏度）、恒湿（50％湿度）、12h昼夜交换的清洁饲养室内。实验前适应性喂养2d。40只大鼠随机分为两组，对照组（N组，n=20）；实验组（T组，n=20）。

表1 热刺痛阈变化

表2 体重变化

表3 呼吸抑制及死亡例次数

1.2 吗啡耐受模型制作 按照董航等所使用方法制作吗啡慢性疼痛动物模型[1]。对全部大鼠皮下注射吗啡15mg/kg，1天2次，连续9天。注药前后进行热痛刺激。

1.3 药物干预 对照组用药：连续9天，经下腹部皮下注射纳洛酮20ng/kg第4d起每天皮下注射生理盐水0.5ml；实验组用药：经皮下注射纳洛酮 20ng/kg方法同对照组，第4d起每天皮下注射 曲马多1mg。

1.4 观察项目 ①热痛刺激仪测痛热板测痛仪痛阈测定，采用成都泰科公司热板测痛仪，连续9天在注药前后测定大鼠痛阈。将大鼠置于温度为55℃±0.5℃的热板测痛仪上，并开始记录时间，观察大鼠对热刺激的反应。以小鼠舔后足动作作为疼痛指标，一旦出现舔后足动作，立即将鼠取出，此段时间作为该鼠的痛阈值。每只小鼠的痛阈值测两次，取平均值，作为该鼠的痛阈值。如小鼠在60s仍无反应,即将小鼠取出,以免时间太长把鼠足烫伤,痛阈值按60s计算。打印出痛阈数据。②戒断反应：观察大鼠烦躁、流涎等改变。以体重作为吗啡戒断反应量化指标，在每天注射后1小时称重动物，精确到克，取两次的平均值。③观察各组动物吗啡及曲马多等副作用：呼吸抑制、嗜睡、死亡，记录相应的例次数。

1.5 统计学处理 采用SPSS11.0和EXCEL软件进行统计学分析 对计量资料以mean±Sd表示，组内不同时间痛阈差异以配对t检验，组间以两组间t检验分析，P＜0.05为差异有统计学意义。呼吸抑制、嗜睡及死亡例数及出现戒断反应数量采用卡方检验。

2 结果

2.1 痛阈改变（见表1）与第1d比较，两组动物痛阈均增加（P＜0.05）；但T组在第7d、第8d及第9d痛阈较N组大（P＜0.05）。

2.2 体重变化及其他戒断反应 体重变化见表2，T组体重在第6d、第7d、第8d及第9d均较N组重（P＜0.05）。

2.3 吗啡、曲马多副作用 实验期间，N组、T组都有大鼠出现呼吸抑制、嗜睡，死亡。两组间无统计学差异（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

长期使用吗啡治疗患者或动物，易出现吗啡耐受性，患者对吗啡敏感情降低。超微量纳洛酮可以逆转吗啡耐受性[2]，使机体对吗啡的敏感性增加，但同时激发吗啡戒断反应。会引起动物出现烦躁、流涎、体重降低或增重缓慢，严重者出现死亡[3]。因此在使用超微量纳洛酮时有必要使用药物来预防戒断反应。

曲马多弱阿片类药物，机理曲马多具有双重镇痛机理，一种作用机理为阿片受体的完全激动剂，选择性激动μ受体，也与к和σ受体结合另一作用机理是抑制神经元对去甲肾上腺素的再吸收和增加5-羟色胺的释放。从而增强中枢神经系统对疼痛的下行传导抑制作用。镇痛作用时间长达6hr。与吗啡比较，在同样镇痛效果条件下，曲马多对呼吸抑制和胃肠道运动功能的影响极低，对心血管系统的作用轻微[4]。曲马多在治疗剂量内不会引起有临床意义的呼吸抑制，理论上具有适用手术结束时镇痛的特点，在预防全身麻醉后躁动中作用明显[5-6]。而且曲马多经鞘内注射亦有镇痛作用，同样有阿片类受体、去甲肾上腺素及5-羟色胺的参与。

此次研究发现，在使用超微量纳洛酮治疗吗啡耐受性时，纳洛酮激发的吗啡戒断反应，可以用曲马多来预防。曲马多可翻转纳洛酮的作用，理论上推导，阿片类受体作用一定程度上被纳洛酮抵消，吗啡戒断作用减弱。同时，曲马多引起去甲肾上腺素及5-羟色胺释放增加，产生非阿片类药物镇痛作用，这种镇痛作用不为阿片受体拮抗剂纳洛酮所阻断[7]。结果亦表明曲马多可以增加大鼠痛阈，提示在晚期癌症病人，加用曲马多可增强止痛效果。

[1]董航,田玉科,项红兵,等.吗啡耐受小鼠脊髓突触素的变化[J].中国临床康复,2006,10（6）：85-88.

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[3]郑志远,黄乔东,张丽雯,等.不同剂量纳洛酮作用于吗啡耐受的实验研究[J].广东医学,2010,31（16）：2057-2058.

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