毛细胞白血病的BRAF突变

毛细胞白血病(hairy－cell leukemia，HCL)是一种具有明确的临床病理特征、但隐含的遗传学病变尚不清楚的疾病。

Tiacci等采用全外显子组(whole－exome)大规模平行测序的方法，对一名HCL源头病人外周血中白血病细胞和对应的正常细胞进行分析，搜索与HCL相关的突变，再对来自另外47名HCL病人的样品进行Sanger测序来确认搜索结果。全外显子组测序及Sanger测序确认了5个错义的体细胞克隆突变，其中包括一个能产生BRAF V600E变异蛋白的BRAF基因杂合突变。BRAF V600E在其它肿瘤中是致癌突变，于是他们重点分析了这一遗传学病变。Sanger测序在其它47名HCL病人中也发现了同样的突变。该研究检测的195名患有其它外周B细胞淋巴瘤或白血病的病人不携带BRAF V600E变异体，包括38例脾边缘区淋巴瘤及分类不明的脾淋巴瘤或白血病。免疫组化和Western blotting结果显示，HCL细胞表达磷酸化MEK和ERK(BRAF激酶的下游靶点)，提示HCL中存在RAF－MEK－ERK这一丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的组成性激活(constitutive activation)。来自5例病人的含有BRAF突变的原代HCL细胞中在体外与PLX－4720(活化BRAF的特异性抑制剂)共孵育，可导致磷酸化ERK和MEK的明显减少。综上所述，所有被检测的HCL病人均存在BRAF V600E突变。这一发现对于HCL的发病机制、诊断和靶向治疗具有启示作用。