中药现代化研究关键问题与前景

赵永良 王 超 韩亚朋 韦泓丽 谢印芝 刘景彬

（天津美伦医药集团有限公司，天津 300400）

中药现代化研究关键问题与前景

赵永良 王 超 韩亚朋 韦泓丽 谢印芝 刘景彬

（天津美伦医药集团有限公司，天津 300400）

自1996年国家提出中药现代化战略至今，已逾10年，需要对此期间主要工作进行阶段性总结。本文着眼于近些年我国中药产业的发展状况，论述了中药现代化过程中所取得的主要成果，展望了中药现代化发展的趋势与前景，旨在为现代中药研究作一些有益的总结与探讨。

中药现代化；质量标准；复方配伍

1 新世纪医药事业面临的机遇和挑战

中药现代化是指在继承和发扬中医药优势和特色的基础上，充分利用现代科学技术的理论、方法和手段，借鉴国际通行的医药标准和规范，研究、开发、管理和生产出安全、高效、稳定、可控的现代中药产品，提高中药在国际市场的竞争力[1]。因此，进行中药现代化研究与现代中药开发不仅是一个科学问题，而且关系到我国医药事业发展全局。

1.1 大力发展中药现代化的背景

进入21世纪，社会发展节奏进一步加快，竞争更加激烈，以及社会老龄化现象日益突出，导致人们的生活方式以及生活理念发生了很大变化，主要体现在以下几个方面：高盐、高热量食品的过度摄取以及不良的饮食习惯；烟酒过度；缺乏运动；生活、工作压力过高等。这些改变使得越来越多的人处于亚健康状态，患病概率大大增加，且使疾病谱变得更为复杂，高血压、糖尿病等慢性消耗性或慢性损伤性疾病逐渐成为世界医学难题。当今世界医学模式已由原来的治疗医学逐渐转变为健康医学，人们的健康观念亦已转向了预防和保健，“回归自然”的理念成为人们新的健康取向[2]，“大健康观念”发展方兴未艾。以潜方配伍形式应用的中药复方，由天然中草药组成，“能够从人体机能整体着眼，针对功能，采取多途径的整合调节性治疗，对防止不良生活方式引起的疾病和养生保健都具有明显优势[3]。但是长期以来中药存在黑、大、粗等问题，特别是因为中药复杂性所引起的安全性、稳定性等诸多问题[4]，一直成为中药走向世界的羁绊，迫切需要我们通过中药现代化研究，研制“安全、有效、方便、高效、速效、长效的中药复方新药[5]。因此，医学模式与人类健康观念的转变给医药产业带来了新的发展机遇，为我国中医药现代化事业的发展提供了新的契机。

1.2 医药市场发展现状

进入新千年，世界医药行业的研发投入不断增加，新药研发竞争更加激烈，药品市场结构出现了新的变化：生物药、天然药物、新型释药系统的研发备受关注；生命科学研究成果和多学科技术广泛、迅速地应用于新药开发领域，但是发达国家、大型跨国制药公司占据市场竞争优势的局势依然持续。与标准组合化学库相比，作为天然药物重要组成部分的中草药所含化学物质具有更加优良的结构多样性，被认为是药物开发过程中先导化合物的重要来源[6]，因此，国外对于天然药物，尤其是中草药的研究热情日益增加。而作为我国优秀历史文化遗产之一的中草药是我们最有希望取得竞争优势和最具知识产权优势的产业[7]，理所应当成为我国医药经济进军国际市场的主阵地，但是目前我国中药产品质量与价格均难以满足国内外需求，现代中药走向国际市场步履维艰，凸现了加大中药现代化研究力度的重要性。

1.3 国家政策导向及中药现代化取得的成绩

随着经济全球化趋势不断发展，中药现代化面临新的机遇与挑战。自1997年启动中药现代化战略以来，国家的支持力度不断加强：国家科技部制定《中药现代化科技产业行动计划》（1996年）；国务院发布了《中药现代化发展纲要2002-2010年》（2002年）启动了863计划，“十五”期间启动了“创新药物和中药现代化”国家重大专项，国家中长期科技发展规划（2006-2020年）“创新药物”重大专项实施计划等[8]。

经过十余年的发展，我国的中药现代化事业已取得了一大批阶段性成果，在中药现代化平台建设、中药材种植加工技术研究、中药工业生产共性技术研究，中药材基地建设、中药现代化基地建设、中药质量标准研究等方面取得了重要进展。作为标志性成果，一批现代化中药企业拔地而起，初步形成一定规模的产业体系；一批现代化中药品种已问世，它们的数量虽然不多，但单品种销售量却数以亿计；以药品法和5个管理规范为代表的一批中药法律法规已经建立并不断完善；以产业基地和工程中心为骨干的一支中药现代化的研发队伍已成形；以国家973项目“方剂关键科学问题研究”为代表的重大基础研究已开展，并取得了一些阶段性成果。

从“十一五”开始到今后一段时期，科技推动中医药现代化发展的基本任务是：“继承、发展、创新、国际化”[9]，即中药新药的研发力度应继续向纵深发展，把目光聚焦于国际标准，国际市场，让中药为世界所认同和接受，实现现代化、国际化的转变，解决我国中医药产业被排斥在世界医药经济圈之外的这一重要课题[10-12]。

2 中药现代化研究中的关键问题

由于中医与西医来源于不同的哲学体系，也不能照搬西药的研究模式进行中药研究。中药现代化研究是一项庞杂的系统工程，前人没有成功经验可供借鉴，只有在不断总结中摸索前行。基于以往走过的研究历程再次思考中药现代化这一重大课题时，首先应该澄清以下几个关键问题：

2.1 复方仍是现代中药研究的主体

中药是一个包含丰富化学成分的复杂体系，既使其成为优良的化学筛选源，同时又加大了其研究难度，如红花中至少含有10000种成分，而我们只知道其中的100种[13]。因此，许多国外研究者将中药作为天然组合化学库，采用活性追踪分离法从中筛选活性化合物[14]，于是引发了单一成分研究热潮，且一度成为中药传统研究模式的主流。诚然，这种基于西方还原论思想的研究模式从单味中药这个“相对”复杂体系入手，绕开了中药复方这个“绝对”复杂体系，客观上简化了研究对象，筛选出了以青蒿素[15]、紫杉醇[16]为代表的一批药理作用显著的高生物活性成分，用于特殊疾病的治疗，但这仅仅触及了中药宝库中的“冰山一角”。

中药真正的药效在于通过组方配伍形成方剂（复方）而得以发挥，中药不等于植物药，方剂亦不同于植物药复方。方剂配伍理论是由中药性味归经，升降浮沉，君臣佐使，七情合和等基本理论构成的一个较为完整的理论体系，多味中药在这些理论的指导下进行科学、有效的组合方能减毒增效，形成“有制之师”，发挥疗效。中药复方的药效往往呈现出“1+1＞2”的效应，说明复方中的单味药物间的组合是复杂的非线性加和关系，存在较多的交互作用，充分表明中药复方是一个不可分割的有机整体，是多味中药协同发挥作用机制的平台。而单一成分研究模式恰恰回避了这一实质性问题，将单味中药视作孤立的个体，在众多的天然化合物中进行零敲碎打，如同“大海捞针”。这种研究模式本身割裂了药物之间的系统关系，药物之间的交互作用亦不复存在，结果导致了化合物“分的越纯，活性越差”的糟糕局面，研究效率自然很低。显然，要想充分发掘中药宝库，方剂的复杂性和系统性是我们不能回避的首要问题，复方理应成为现代中药研究中的“主角”。

2.2 现代中药研究应以标准化为前提

中药研究的关键技术问题之一就是标准化问题[17]，由于众多中草药属于天然产物，因此，其生长环境、产地、采收季节、加工工艺、用药习惯等诸多因素造成了中草药中各种成分含量的差异性，进而难以保证不同厂家中药产品间以及同一厂家不同批次产品间的质量稳定性。这无疑成为中药产品质量控制中最大的难题，因此也就成为影响中药产业发展的主要瓶颈之一，且进一步加大了中药后期成分分离、分析、药效物质基础研究工作的难度。

中药材是各种中药产品生产的源头，只有对其实现标准化，才能保证后期中药产品的质量稳定，现代中药的基础研究工作才能得以顺利开展，因此，要实现中药现代化，中药标准化是先行官。为了寻找解决中药标准化问题的办法，我国中药生产企业纷纷针对各自的主打产品所用到的原料药材进行了GAP规范化、规模化种植，如：河南宛西制药建立了山茱萸的标准化种植基地，天士力制药建立了丹参标准化种植基地等，确保了所用原料品质的稳定，在一定程度上与一定范围内实现了中药产品质量的可控性，提升了产品的竞争力，但这些相对于我国整个中医药产业的发展全局来讲还远远不够。关于中药的标准化这个共识性问题，国内很多学者从不同角度展开了相关的基础性研究。肖小河等[18,19]提出构建基于道地药材和生物效价检测的中药质量控制与评价的新模式，补充和完善现行“惟成分论”的中药质量控制和评价方法与标准。

2.3 现代中药应以明晰物质基础为目标

中药具有明确疗效必有其物质基础，传统的活性追踪研究模式已提示我们，其所含的化学成分就是中药的药效物质基础，但其整体疗效通常取决于复方中多种药效物质的综合作用[20]。一直以来，中药中所含化学成分数量之多，各种成分含量差异之大造成了中药整体研究，尤其是复方整体研究难以深入，其确切的作用机制更是无从谈起，致使中药产品处于“知其然，不知其所以然”的尴尬境地。阐明中药及复方的药效物质基础，可以阐明药效本质，可以制定国际认可的质量标准，改善工艺，提高有效物质含量和减少无用或有毒成分含量，是中药产品国际化过程中的关键环节。目前，大多数中药及其复方药效物质基础研究停留在分步提取、药效追踪的体外水平，所确定的成分是否是药效的代表性成分值得商榷[21]。

由于中药及其复方中所含化学成分极其复杂，多数中药及其复方现行质量标准中所谈及或测定的所谓“有效成分”多为主要药物的主要成分或称其为指标成分，并无充分依据证明其为有效成分[21]。利用现代分析检测手段以及计算机辅助技术，对中药及其复方中的海量成分信息进行高通量筛选（HTS）与表征（包括化学表征与生物学表征）[22]，探寻药效物质基础。随着超高液相（UPLC）的诞生，高效液相、气质联用、液质联用、核磁技术的日臻完善以及化学计量学[23]、模式识别理论[24]、代谢组学[25]、血清药物化学研究方法等[19,26]各种前沿理论与方法的不断引进，使得对复杂的中药样品实现多组化合物同时在线分离、分析，获取定性、定量数据信息，阐明中药及复方的药效物质基础成为可能，国内已有学者利用这些先进技术对中药及其复方药效物质基础展开了较为全面、深入的研究[27-31]。中药或复方的药效物质能够找到，其作用机制研究就变得较为清晰，蕴含在复方中的配伍机制就可能被阐述清楚，在这方面我国已有了成功的先例[32]，从而证明揭示中药复方复杂的作用机制在现阶段的科技水平下不再遥不可及，应该成为现代复方中药研究的主要工作方向之一。

3 现代中药研究的一个新思路

基于上述现代中药研究中三个关键性问题，现代中药研发的思路应该紧紧围绕着“复方药效物质基础和作用机制基本清晰，质量可控性高”的原则来展开，即研制“安全、有效、可控”的符合国际标准的复方新药。方剂是一个复杂的“黑箱体系”，要想认识它，必须在复杂性科学理论指导下，简化该体系，寻找规律，然后将已知的规律返回到复杂体系中逐步加深对它的认识，遵循“复杂—简单—复杂”的原则，采取逐级深入的策略[33]，即“系统论指导下的中医还原分析研究”理念[34,35]。单味中药作为单一要素，与其他药味通过“耦合作用”形成了能够体现整体观念的系统——复方。一方面，复方中的要素相互作用，可见“涌现性”（即非线性加和效应）；另一方面，系统功能原则上不能还原为结构和要素。但是对于一个事物进行真正的系统分析需要还原方法提供的信息积累，以及初始条件计算参数的有益提示，更重要的是系统的研究策略离不开还原分析的研究内涵，但还原分析应该以系统为背景，为终极目的。

基于组分配伍的现代中药研究是近几年关于现代中药研究的新模式，该模式以复杂化学成分组成的中药组分这种相对简单的形式作为切入点（复杂-简单），对方剂这个“黑箱体系”展开深层次信息挖掘，在实现复方化学表征与生物表征，明晰组分间组效关系的基础上，将各种有效组分进行优化配伍配比设计（简单-复杂），寻找最佳的配伍比例，为蕴含配伍科学性的现代中药创制提供数据支撑[36,37]。

以组分为基础的现代中药有别于传统中药以及植物药，来源于临床疗效确切的中药复方，其中蕴含了方剂配伍规律，具有较为清晰的物质基础和作用机制，使得复方中的有效物质含量得以提高，无用或有毒物质得以减少或消除，直接或间接地达到了提高现代制剂中的载药量的目的，同时实现较好的质量控制。因此，以组分为基础的现代中药能够在保持原复方药效的基础上，改善了传统剂型血药浓度蓄积过程长，起效速度较慢的不足，该研究模式较好地解决了中药研究中存在的问题，且现代科技的发展为组分研究提供了坚定的基础，具有可行性。

4 中药现代化个过程中的问题与展望

10余年的发展历程使我们对于中药现代化的认识不断深入，同时中药现代化进程中的问题也逐渐显现出来，其中最为重要的当属国内中药企业科技研发实力薄弱。笔者有幸参加过几次天津市中药大品种群系统开发工作的阶段性会议，感触较深的是企业在面对自己的优势老品牌的二次开发工作时，不能准确抓住面临的关键问题，而是盲从跟风，无论是在剂型改革方面，还是在扩大老品牌适应证而进行的药效、药理学试验内容以及方法的选择上，即老品牌的二次开发所选的着眼点针对性不强，不能根据自己的实际情况作出准确的定位。如醒脑开窍的苏合香丸传统为蜡丸剂型，其中大部分有效成分为挥发油类，但企业试图将其改为硬胶囊，如此一来，其中的挥发油类成分难以长时间保存，疗效自然下降。鉴于此，与会专家针对该品种改革的症结所在提出可以朝着软胶囊的方向进行尝试，以避免上述挥发油逸散的问题。汇报中诸如此类的问题还有很多，集中暴露出我国中药企业中既了解市场又精通科研的高端人才匮乏的现状，致使国内中药行业内部出现“新品种开发不了，老品种开发不好”的产、学、研产业链运转不顺畅的局面，很大程度上阻碍了该产业的发展。因此，加强该领域人才队伍建设的广度和深度决不只是一句口号。另外，进一步加强科研院所与企业之间的合作，逐渐理顺产、学、研三者之间的关系，才符合“理论来源于实践，同时指导实践”的哲学原理，对于提升企业产品竞争力以及我国整个中药产业的核心竞争力大有裨益。

我国中药现代化的总体目标是：进一步建立和完善符合国际规范的新药研究技术平台，成为国家药物创新体系的组成部分，系统建立中药研发技术方法体系和标准规范体系，全面提升中药现代化水平，推动企业研究力量的建设，形成完整配套的创新药物研究开发技术链，建立和完善创新药物相关技术平台，建立中药现代化技术方法和标准规范体系。该目标体现了中药现代化研究的系统性特征，凸显出国家，高等院校、科研院所，企业三者之间通过自上而下，不同层次的协调分工，为共同打造我国中药产业中的国际知名品牌而不懈努力。

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