高血压治疗药物研究进展

李凌霏，彭 鹏

目前，高血压发病率的上升严重威胁着人类健康。近10年来，高血压治疗理念呈三阶段变化，即血压达标、靶器官保护、降低心脑血管事件。无论如何，血压达标均是先决条件。只有高质量降压达标，才能更有效地保护靶器官。为此，世界各国都在积极研究新型、有效的抗高血压药物以及新的治疗方法，以最大限度减轻高血压给人类带来的危害。

1 肾素-血管紧张素系统抑制药

1.1 赖诺普利[1]

赖诺普利属血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，是高血压治疗中应用最广泛的药物之一，也是ACEI中唯一的非脂溶性药物，本身不含巯基，不能通过血脑屏障，无中枢系统不良反应。作为非前体药物，赖诺普利不需要在肝脏水解，不需要激活或代谢即有活性，是肝功能不良患者的首选药物。该药在有效降压的同时，可提高患者胰岛素敏感性，有效治疗糖尿病肾脏并发症。

1.2 肾素抑制剂

阿利克仑(aliskiren)是肾素抑制剂的代表药物，可阻断肾素对血管紧张素转化为血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)的作用，减少血浆肾素(PRA)活性，降压效果比较肯定。目前，ACEI、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂等降压药都使血浆肾素增高，只有该药能使血浆肾素下降。过去不少研究认为，血浆肾素高易造成靶器官损害，而阿利克仑能明显减少血浆肾素，可能对远期靶器官有好处[2]。有临床研究显示，调脂药和维生素D3的应用可能与血压降低有关系[3－4]，其结果有待进一步研究。

1.3 血管紧张素1－7[5]

血管紧张素1－7为血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ转化而来的7氨基酸肽，可通过与其特异性受体结合而发挥改善心功能、降低血压、抑制细胞增殖、抗血栓、调节水电解质平衡等作用[6]。研究表明，血管紧张素1－7在大鼠神经组织与血浆中的含量与血管紧张素Ⅱ接近，表明机体在生理状态下即存在血管紧张素家族成员内部之间的一种平衡。

1.4 泰咪沙坦(telmisartan)

泰咪沙坦是一种新型非肽类血管紧张素受体拮抗剂[7]。该药可剂量依赖性地抑制静脉输注血管紧张素Ⅰ引起的增压和脉搏加速，起效快，作用时间长。185例轻至中度高血压患者经临床测试后，发现收缩压和舒张压均有明显下降，用药期间血压能得到有效控制。

1.5 缬沙坦(valsartan)

缬沙坦商品名代文，是抗高血压药物市场销售增长最快的药物之一，作为抗高血压一线用药已在全球80多个国家获准[8]。缬沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT)拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，与AT1受体的亲和力比与AT2受体的亲和力强20 000倍。缬沙坦不抑制血管紧张素转换酶(ACE)，此酶使血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，且降解缓激肽，不引起缓激肽和P物质的潴留，因而不易引起咳嗽。对于轻至中度的肾功能衰竭患者，不需要调整剂量。

1.6 糜蛋白酶(chymase)[5－9]

糜蛋白酶在心脏、血管及其他器官中大量存在，是一种包含在肥大细胞分泌颗粒中的糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，是除ACE外另一条重要的血管紧张素Ⅱ来源途径。研究表明，与正常血压大鼠相比，原发性高血压大鼠大动脉和肺动脉平滑肌细胞中，糜蛋白酶mRNA的表达水平分别高出11倍和8倍[10]。因此，肾素－血管紧张素系统(RAS)中的糜蛋白酶在调控血压、参与心肺血管重构、高血压和动脉粥样硬化综合征等过程中发挥了重要作用。

2 选择性醛固酮受体拮抗剂

依普利酮(eplerenone)作为第一个选择性醛固酮受体拮抗剂，可选择性作用于醛固酮受体，对盐皮质激素的亲和力是螺内酯的15～20倍，而对雄激素和孕激素受体的亲和力比螺内酯小500倍，激素相关不良反应发生率较螺内酯明显降低[11]。依普利酮可逆转左室肥厚[12]，显著减轻肾小球的超滤作用，减轻高血压患者的蛋白尿，对于合并糖尿病的高血压病患者，这种肾脏保护作用更为明显。依普利酮降压作用不依赖于肾素水平，对低肾素型高血压病患者靶器官保护作用更强。

3 中枢降压药

近年来中枢降压药的研究也有新进展，新药中以莫索尼定为代表，它通过兴奋中枢肾上腺素α2受体而发挥降压作用[13]。莫索尼定对高血压的治疗有显著效果，且具有服药方便、不良反应轻等优点，尚有改善葡萄糖代谢[14]、增加胰岛素敏感性、改善血脂[15]代谢等作用。

4 钙通道阻断剂

高血压急症给人们的生命安全造成的威胁日益加重，而尼卡地平在治疗高血压急症中崭露头角。尼卡地平可以通过改善肺循环血管阻力、增加重要器官血流量、改善血流动力学以起到控制高血压急症的作用，是高血压急症紧急静脉降压治疗的最佳药物[16]。

5 其他类新兴药物

5.1 内皮素受体拮抗剂[17]

内皮素(ET)的效应主要由ETA和ETB两类受体介导。ETA与ETB亚型分布于血管平滑肌细胞上，具有强大的血管收缩功能，同时可刺激多种细胞有丝分裂，增强血管紧张素和醛固酮分泌，降低抗利尿激素分泌[18](此为生物学效应)。内皮素受体(A或A/B)抑制剂已有多种药物，如 bosantan，darusentan，siaxsentan，tezosentan 等新一类降压药。该类药物可能对肺动脉高压更有益，不引起反射性心动过速，同时不影响神经内分泌系统活性。

5.2 中性内肽酶－血管紧张素转化酶(NEP－ACE)双重抑制剂[5]

ACEI可使有缩血管作用的血管紧张素Ⅱ生成减少而使有血管扩张作用的缓激肽水平增高，从而起到降压作用，但机体可代偿性地使心钠素(atrial natriuretic peptide)生成减少。心钠素主要通过肾脏的中性内肽酶作用而降解，因此抑制中性内肽酶的活性可以改善因使用ACEI引起的心钠素水平的代偿性降低。目前应用于临床的药物有奥马曲拉(omapatrilat，Vanlev)、山帕曲拉(sampatfilt)等。

5.3 高血压疫苗

瑞士学者Ambühl等[19]报道，高血压疫苗2CYT0062AngQ6内含血管紧张素Ⅱ多肽，与病毒颗粒结合在一起形成抗原，激发体内生成抗血管紧张素Ⅱ抗体。动物试验结果显示其与ACEI雷米普利治疗效果类似。英国也有降压疫苗的报道，且在2007年开始做临床Ⅱ期研究。其降压效果有待进一步研究。

5.4 短期AT1受体拮抗剂

对年幼高血压前期大鼠用短期血管紧张素受体拮抗剂治疗，不仅降压，也能预防高血压并且保护心脏。这些有益作用可延续至大鼠的老年(即72周)，反之，如用利尿剂、肼苯哒嗪治疗则无此效果[20]。ACEI的降压机制除了抑制血管紧张素Ⅱ生成外，另一机制可能通过抑制血管舒缓激肽降解，血管舒缓激肽能促进血管内皮细胞释放一氧化氮，从而达到降压目的。因此，有学者试图把释放一氧化氮的化学结构基因与ACEI结合，生成一种新的化合物。

5.5 内皮型一氧化氮合酶

大量研究表明，内皮型一氧化氮合酶活性降低会造成一氧化氮生成减少，从而导致血压升高。内皮型一氧化氮合酶基因的导入能提高血浆一氧化氮水平，能长期降压，下调AT1受体的表达，减少交感神经系统和肾素－血管紧张素系统活性，改善胰岛素抵抗，提高患者的胰岛素敏感性，并能延缓心脏、肾脏及血管等高血压靶器官病理损害进程。宋铁山等[21]给高盐诱导高血压大鼠尾静脉注射内皮型一氧化氮合酶cDNA重组质粒后第7天，血压下降达6.2 mm Hg，最大达到15.4 mm Hg;尿微量白蛋白显著下降，并下调AT1受体的表达。提示内皮型一氧化氮合酶基因的导入为临床应用内皮型一氧化氮合酶基因治疗并发肾功能损害的原发性高血压提供了可能。詹昌德等[22]研究表明，压力超负荷心肌肥厚大鼠左心室肌一氧化氮含量下降，补充内源性一氧化氮可拮抗心肌肥厚，可能是通过 L－精氨酸－一氧化氮途径而非环磷酸鸟苷(cGMP)途径发挥作用。另外，在果糖诱导高血压[23]、冷诱导高血压[24]和两肾一夹高血压[25]等不同高血压动物模型转移内皮型一氧化氮合酶基因后，均能不同程度降低血压，降压效应持续数周不等。

5.6 基因治疗

高血压作为一种多基因遗传性疾病，是基因结构及表达异常的结果。因此，高血压的基因治疗也逐渐成为目前高血压治疗研究的热点。研究证明，aApelin基因[26]作为一种利尿神经肽，通过抑制精氨酸血管加压素(arginine vasopressin，AVP)神经元的活性及AVP的释放，抑制AVP的生物学作用[27]，并通过 L－精氨酸－一氧化氮精氨酸途径扩展血管来调节血压[28－29]。klotho基因可改善内皮细胞功能，增加内皮细胞的合成，同时具有减轻血管周围组织纤维化、逆转血管重构、降低血压的作用[30]。klotho基因有望成为高血压形成机制研究和治疗中的一个新靶点。高血压是一种多基因调控性疾病，目前多以单基因作为靶点治疗研究。因此，选择多靶点基因进行综合治疗将是高血压基因治疗研究的重要方向，但对人体的长期影响仍需要进一步研究。

[1]佚 名.降压治疗新进展的代表——赖诺普利氢氯噻嗪片[J].中国社区医师，2009，25(14):18.

[2]Allikmets K.Aliskirenran orally active renin inhibitor.Review of pharmacology，pharmacodynamics，kinetics，and clinical potential in the treatment of hypertension[J].Vasc Healt h Risk Manag，2007，3(6):809 －815.

[3]Wierzbicki，AS.Lipid lowering:Anot her met hod of reducing blood pressure[J].J Human Hypertension，2002，16(11):753 － 760.

[4]Heidenreich PA，Lee TT.What a physician needs to know about costeffectiveness[J].Cardiol Rev，2000，8(2):96.

[5]许恒忠.肾素－血管紧张素系统的新认识及靶标抗高血压病药[J].中国医药导刊，2009，11(1):46.

[6]梁 斌，杨志明.血管紧张素－(1－7)研究进展[J].心血管病学进展，2006，27(5):596 －599.

[7]张 衡.新型血管紧张素Ⅰ受体拮抗剂泰咪沙坦[J].药学进展，1998，22(3):181.

[8]邓 骥，刘 军，叶 琳，等.缬沙坦在临床中的应用[J].中国医院药学杂志，2006，26(8):1 012 －1 014.

[9]潘伟男，封 芬，陈 锋.肾素－血管紧张素系统的新认识[J].中国心血管病研究杂志，2006，4(10):782－784.

[10]Guo C，Ju H，Leung D，et al.A novel vascular smooth muscle chymase is upregulated in hypertensive rats[J].J Clin Invest，2001，107(6):703－715.

[11]Karagiannis A，Tziomalos K，Papageorgiou A，et al.Spirono lactoneversus eplerenone for the treatment of idiopathic hyperaldosteronism[J].Expert Op in Pharmacother，2008，9(4):509 － 515.

[12]Weir RA，Mark PB，Petrie CJ，et al.Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction does eplerenone have an effect[J].Am Heart J，2009，157(6):1 088 － 1 096.

[13]Busquet P，Felaman J.Drugs acting on imidazoline receptors[J].Drugs，1999，58(5):799 －812.

[14]Sharma AM，Wagner T，Marsalek P.Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with the metabolic syndrome:a postmarketing surveillance study[J].Hum hypertens，2004，18(9):669 － 675.

[15]Fenton C，Keating GM，Lysenc－williamson A.Moxonidine:a review of its use in essentialhypertension[J].Drugs，2006，66(4):477 －496.

[16]田国祥，孟庆义.高血压急症治疗——尼卡地平的兴起[J].中国循证心血管医学杂志，2010，2(1):6 －8.

[17]张廷杰，廖晓阳.高血压防治的研究进展[J].心脑血管病防治，2009，9(3):161.

[18]Tran LT，MacLeod KM，McNeill JH.Endothelin21 modulates angiotensin II in the development of hypertension in fructosefed rats[J].Mol Cell Biochem，2009，325(1－2):89－97.

[19]Ambühl PM，Tissot AC，Fulurija A，et al.A vaccine for hypertension based on virus－like particles:preclinical efficacy and phaseⅠsafety and immunogenicity[J].J Hyperten，2007，25(1):63 － 72.

[20]Baumann M，Janssen BJ，Hermans JJ，et al.Transient AT 1 receptor－ inhibition in prehypertensive spontaneously hypertensive rats results in maintained cardiac protection until advanced age[J].JHypertens，2007，25(1):207－215.

[21]宋铁山，李旭光，唐茂林.导入人内皮型一氧化氮合酶基因对高盐饮食大鼠的血压及肾脏功能的影响[J].中华高血压杂志，2007，15(4):303－306.

[22]詹昌德，王庭槐，潘敬运.内源性一氧化氮在高血压心肌肥厚中的作用[J].中国应用生理学杂志，1999，15(2):100－102.

[23]汪培华，赵春霞，林 立，等.内皮型一氧化氮合酶基因对果糖诱导高血压大鼠的降压效应[J].中华心血管病杂志，2003，31(4):289－292.

[24]Wang X，Cade R，Sun Z.Human eNOS gene delivery attenuates cold －induced elevation of blood pressure in rats[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，289(3):H 1 161 － 1 168.

[25]Gava AL，Peotta VA，CabralAM，et al.Overexp ression of eNOS prevents the development of renovascular hypertension in mice[J].Can J Physiol Pharmacol，2008，86(7):458 － 464.

[26]Kleinz MJ，Davenport AP.Immunocytochemical localization of the endogenous vasoactive peptide apelin to human vascular and endocardial endot helial cells[J].Regul Pept，2004，118(3):119 － 125.

[27]De Mota N，Reaux － Le Goazigo A，El Messari S，et al.Apelin，apotent diuretic neuropeptide counteracting vasopressin actions through inhibition of vasopressin neuron activity and vasopressin release[J].Proc Natl Acad Sci，2004，101(28):10 464 － 10 469.

[28]Zhong JC，Yu XY，Huang Y，et al.Apelin modulates aortic vascular tone via endot helial nitric oxide synthase phosphorylation pathway in diabetic mice[J].Cardiovasc Res，2007，74(3):388 － 395.

[29]Ishida J，Hashimoto T，Hashimoto Y，et al.Regulatory roles for APJ，a seven－transmembrane receptor related to angiotensintype1 receptor in blood pressurein vivo[J].J Bio Chem，2004，279(25):26 274 － 26 279.

[30]Saito Y，Nakamura T，Ohyama Y，Suzuki T，et al.In vivo Klothogene delivery protects against endothelial dysfunction in multiple risk factor syndrome[J].Biochem Biophys Res Commun，2000，276(2):767 －772.