胰岛素及其类似物的临床应用分析

刘耀华

胰岛素在糖尿病治疗中不可缺少，胰岛素制剂也在不断改进和发展，从最初的动物胰岛素到基因重组人胰岛素，再到近年不断用于临床的胰岛素类似物。胰岛素类似物更接近和符合人生理胰岛素的分泌特点，以下作详细介绍。

1 胰岛素及其类似物的发展

20世纪20年代，第一个动物胰岛素制剂研制成功。到了80年代，人胰岛素的出现堪称糖尿病治疗史上的重大突破，但注射后并不能模拟正常人的胰岛素分泌，时常会导致低血糖反应，血糖控制欠佳。为了解决上述问题，具有更佳作用时间和作用效果的胰岛素类似物在90年代初应运而生。胰岛素类似物(insulin similitude)既可模拟正常胰岛素的分泌，在结构上又与胰岛素相似，亦被称为速效胰岛素或餐时胰岛素(mealtime insulin)。目前已上市用于临床的有赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素等，其中前三者为短效胰岛素类似物，后两者为长效胰岛素类似物[1]。

2 胰岛素及其类似物的结构与药理特点

2.1 人胰岛素的结构与胰岛素类似物的结构修饰

胰岛素是由胰腺β细胞分泌，又称储存激素，为一种可溶性酸性蛋白。其结构包括2条肽链A链和B链，分别含21个和30个氨基酸残基，2条肽链分别由2个胱氨酸二硫键连接，其中脯氨酸残基是形成二聚体的关键部位。胰岛素类似物是对人胰岛素结构中的肽链进行了修饰:利用基因工程技术，改变胰岛素肽链上某些部位的氨基酸组合;改变等电点;增加六聚体的强度;利用钴离子替代锌离子或在分子上增加脂肪酸链，加大与白蛋白的结合，以改变普通胰岛素的理化和生物学特性，从而比常规人胰岛素更适合人体生理需要，并合成了一系列胰岛素类似物。正常人每日分泌25～50 IU胰岛素进入血循环，但合成与分泌却受到体内诸多因素的调控。

2.2 胰岛素及其类似物的特点比较

胰岛素及其类似物的药理学特点见表1和表2。

3 速效、长效胰岛素类似物的特点

3.1 速效胰岛素类似物

3.1.1 赖脯胰岛素

赖脯胰岛素是利用基因工程技术，将人胰岛素B28位与B29位的氨基酸互换，其他的氨基酸序列和结构没有变化。这种互换改变了B链末端的空间结构，减少了二聚体内胰岛素单体间的非极性接触和β片层间的相互作用，使胰岛素的自我聚合特性发生改变。它与正规人胰岛素相比有如下特点:生理浓度下不易聚合;皮下注射后吸收快，适于餐前15 min内或即时注射;皮下注射后到达峰值的时间较正规人胰岛素快4.2倍，峰值浓度较正规人胰岛素高3倍，高峰持续时间为正规人胰岛素的一半，且较快降至生理水平;作用持续时间较正规人胰岛素短，约1～3 h，与长效正规人胰岛素混合使用时不改变原有效能[4]。因此，赖脯胰岛素达峰时间与餐后血糖同步，可在餐前、餐时、餐后注射，并能减少低血糖的发生。

表1 胰岛素的药理特点(h)

表2 胰岛素类似物的药理学特点

3.1.2 门冬胰岛素

门冬胰岛素是利用啤酒酵母属，采用DNA技术合成，将人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸用天门冬氨酸替代，以改变天门冬氨酸阴离子的引进，由电荷排斥来阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合，减弱了溶液中胰岛素分子间的结合强度，使分子间的聚合减少。它与赖脯胰岛素相似，经皮下注射后可迅速分解为单体入血。其达峰时间较普通胰岛素更短，但比赖脯胰岛素稍慢，类似于糖尿病患者β细胞内缺乏的胰岛素前体[5]。皮下注射后10～20 min内起效，并在45 min时达峰。可降低餐后的血糖曲线和糖化血红蛋白，并主要通过胰岛素蛋白酶途径进行代谢，代谢产物氨基酸和多肽随后用于合成其他蛋白质。而且，门冬胰岛素人群适应证更宽，除作为餐时胰岛素应用于糖尿病常规治疗外，还可应用于胰岛素泵治疗、2岁以上儿童糖尿病和妊娠合并糖尿病治疗，是目前适应证最广泛的速效胰岛素类似物。

3.1.3 赖谷胰岛素

赖谷胰岛素是用赖氨酸替代B3位天冬酰氨酸，谷氨酸替代B29位赖氨酸的一类新型速效胰岛素类似物。其皮下注射局部吸收更快，起效时间更短(0～15 min)，可在餐前15 min或餐后20 min后皮下注射，以控制餐时血糖升高。它与甘精胰岛素合用或用于胰岛素泵，可增强对整个血糖的控制[4]。此外，最新研究显示，赖谷胰岛素主要通过引发Rs－2酪氨酸磷酸化，对细胞因子和脂肪酸引起的β细胞凋亡呈明显的抑制作用，抑制水平可达55%～60%，显著强于赖脯胰岛素及门冬胰岛素，初步显示对β细胞具有保护作用，可能有望对1型糖尿病进行胰岛细胞功能保护治疗。此外，赖谷胰岛素起效快、维持作用时间短。国外报道[6]，1型糖尿病应用本品后降低糖效应不亚于中性精蛋白锌胰岛素和赖脯胰岛素。

3.2 长效胰岛素类似物

3.2.1 甘精胰岛素

甘精胰岛素和人胰岛素的区别在于:胰岛素B链C末端加上2个精氨酸残基，改变了胰岛素的等电点，pH由5.4升至6.7，使甘精胰岛素在生理pH条件下更难溶解。甘精胰岛素经注射和在皮下中性pH条件下形成沉淀，可延长吸收及作用时间，模拟正常人生理性基础胰岛素分泌，可维持24 h，但起效时间短，为1～2 h[7]。另外，A21(胰岛素分子A链第21位)的天门冬氨酸替换为甘氨酸，显著改善了甘精胰岛素的生物活性，并使其六聚体结构更稳定，注射后可见皮下形成微沉淀，可较慢地持续释放药物，不产生血浆峰浓度值，药物释放比传统胰岛素制剂更接近正常基础的人胰岛素，同时在夜间发生低血糖的概率较低[8]。

3.2.2 地特胰岛素

地特胰岛素作为新一代长效胰岛素类似物，是通过去除人胰岛素B链30位的苏氨酸，然后将14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到人胰岛素B链29位的赖氨酸残基上而形成。14碳脂肪酸链可使地特胰岛素在皮下注射后形成双六聚体，显著增强在注射部位的自身聚合作用，从而延缓吸收;同时，14碳脂肪酸链可与皮下组织中白蛋白可逆性结合，进一步减慢地特胰岛素被吸收入血循环的速度。在外周血循环中逾98%的地特胰岛素与血浆白蛋白可逆性结合，缓冲了地特胰岛素向周围靶组织中的分布，同时也进一步延长了其作用时间，因此能有效地减少血糖波动。独特的结构和生物学特性，使其获得了更加平稳而持续的降糖作用[9]。此外，地特胰岛素是无色透明溶液，不需要摇匀即可使用，注射时剂量便于准确掌握。国外一项研究[10]对地特胰岛素和中效低精蛋白胰岛素的药效进行了考察，25例1型糖尿病患者参与，总计试验3次，每次24 h葡萄糖钳夹试验。地特胰岛素和中效低精蛋白胰岛素分别按照个体化的剂量间隔12 h皮下注射。试验1考察中效低精蛋白胰岛素在稳态血药浓度下的代谢情况，试验2考察地特胰岛素单次注射后的代谢情况，试验3在连续应用地特胰岛素7～14 d后考察其在稳态下的代谢情况。结果在平稳状态下，每次注射地特胰岛素后的葡萄糖输注率可持续24 h，而中效低精蛋白胰岛素则有明显的峰值效应，地特胰岛素在平稳状态下的药效波动明显低于中效低精蛋白胰岛素，有利于促进基础胰岛素的替换和降低胰岛素在治疗中个体的低血糖风险。

4 胰岛素类似物的作用优势

胰岛素与普通人胰岛素比较，有诸多益处，并可促使胰岛素的给药方式更趋完善。

1)起效快速，改变了人胰岛素的起效时间需30～60 min、必须餐前30 min给药的情况，可在餐前15 min注射，或餐后即用，同时作用持续时间短。

2)贴近生理治疗，胰岛素类似物和长效胰岛素联合应用、三餐时注射短效胰岛素类似物以及睡前注射甘精胰岛素，可帮助糖尿病患者更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程，最大限度地将血糖控制在正常范围，且不易引起低血糖的发生。证实上述结论的是在北美对884例受试者进行的研究和在欧洲对155例入选者进行的研究。2项研究均采用三餐前注射常规人胰岛素或类似物，以中性精蛋白锌胰岛素作为基础胰岛素，结果均提示门冬胰岛素能显著减少低血糖的升高[11]。

3)峰效时间与餐后血糖峰值同步，可更好地控制餐后血糖升高。另外，注射时间随意，便于灵活应用;因为起效快速、达峰时间短，可根据进餐的需要和在餐后追加使用。

4)显著减少夜间低血糖发生。一项对518例2型糖尿病患者参与的临床试验表明[6]，每日1次的甘精胰岛素的疗效与中性精蛋白锌胰岛素相当，但低血糖的发生率分别为31.3%和40.2%。另3项共计780例患者的研究表明，1型糖尿病患者于凌晨0～6点发生低血糖的例数，赖脯胰岛素明显少于人胰岛素[2]。

5)可降低糖化血红蛋白水平，达到小于7%的指标。

6)注射部位的药物吸收较稳定，个体内的变化以及个体间的差异较小，吸收的变异有很大的改善。另外，人胰岛素注射剂量较大时，可在皮下形成蓄积，疗效与持续时间难以预计，而胰岛素类似物极少出现此类现象。

7)睡前注射甘精胰岛素联合口服降糖药，将提高2型糖尿病的血糖控制水平，且比通常预想的更容易实行和节约费用。

8)口服肾上腺素皮质激素的糖尿病患者常常餐后血糖处理受损，皮质激素可抑制胰岛素的分泌，增加糖异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取。而胰岛素类似物可改变此弊病。

9)不过度激活胰岛素样生长因子受体1，较少介导增殖效应[2]。

5 结语

与正规人胰岛素相比，胰岛素类似物更好地模拟了生理性的人胰岛素分泌模式，短效胰岛素类能快速起效并快速恢复，模拟胰岛素的第一时相的分泌。长效胰岛素类似物作用时间可达24 h，每日1次注射即可保证基础胰岛素水平，低血糖的发生率显著减少，患者体重增加也不明显。胰岛素类似物为糖尿病的治疗提供了更快、更方便的方法。

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