腺苷防治冠状动脉无再流的研究进展

苏强，李浪

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是急性心肌梗死患者最主要的再灌注手段，能够显著改善这类患者的近远期预后［1］。近年来越来越多的研究发现冠状动脉(冠脉)造影达TIMI3级血流的患者中，有超过25%的患者心肌组织水平血流并未恢复，即冠脉血流再通并不意味着心肌再灌注的实现，在心导管室里出现冠脉内造影剂停滞，临床表现为患者仍伴持续胸痛及心电图ST段抬高及血流动力学恶化。相反，梗死相关动脉(IRA)虽未开通，但侧支血管却可对相应血管提供部分甚至完全的再灌注，表现为IRA完全闭塞，但临床症状、心电图(ECG)表现轻微。临床上将心外膜冠状动脉闭塞已减轻或消除后，缺血组织的微循环血流仍不能完全恢复正常的现象被描述为无再流现象［2］。文献报道急性心肌梗死直接PCI、大隐静脉桥血管(SVGs)PCI无再流发生率高达约25%，且与心源性猝死和心脏事件独立相关［3］。

1 无再流发生的机制

无再流的机制尚不明确，但最终的结果是严重的微血管功能障碍。可能导致微循环障碍的机制有:①内皮缺血损伤和微血管阻塞。缺血导致毛细血管内皮细胞肿胀，向管腔内形成突起，导致毛细血管阻塞，产生无再流现象。Kloner等［4］在狗的实验模型中通过电子显微镜观察到这些超微结构的形态学改变;②血管内纤维素、血小板阻塞导致无再流［5］;③无再流区域可见到明显白细胞阻塞的证据［6］，且用去除白细胞的血液再灌注心肌可以减轻无再流［7］。近年来，关注主要集中到防止远端栓塞。有实验性研究已表明远端栓塞是梗死范围延展［8］，心肌再灌注不良的决定因素。在静脉溶栓、PCI术后，动脉粥样硬化斑块碎片、血块、血小板血栓形成的微栓子进入心肌微循环［9］，导致微血管阻塞。

2 无再流的预防

对于急诊PCI中无再流现象，预防比发生无再流后治疗更为重要。一旦发生解剖性无再流，即表明微血管的解剖结构已经破坏，微循环障碍很难完全逆转［10］。早期开通IRA，是否会发生无再流与缺血时间长短密切相关，闭塞时间愈长，微循环的结构和功能损害越严重，尽早开通IRA，可降低急诊PCI无再流的发生率。

3 腺苷预防无再流的可能机制

3.1 抑制中性粒细胞(PMNs)、内皮细胞及其相互作用 腺苷能抑制血小板的激活和聚集，降低梗死区域内中性粒细胞聚集，保持内皮完整性，并产生类似于缺血预适应的心肌保护作用。Zhao等［11］报道腺苷可抑制PMNs的C11/CD18表达。并在犬类模型上发现腺苷可抑制氧自由基产生，抑制血小板活化因子。这一作用可被腺苷受体拮抗刺8-p-SPT取消。研究者认为腺苷对PMNs粘附的抑制作用可能与腺苷A1受体无关而与 A2a受体有关。Jordan等［12］在犬科模型上发现选择性A3受体激动剂C1-IB-MECA在0.1～10 nM浓度时可减少白细胞粘附到冠状动脉内皮细胞，但未观察到对氧自由基产生的抑制作用。Zhao等［13］报道腺苷可减轻再灌注造成的血管内皮细胞损伤，限制内皮细胞凋亡。Todd等［14］发现腺苷抑制内皮细胞激活以及中性粒细胞粘附的作用可被选择性A2受体拮抗剂8-P-SPT取消，但不能被选择性A1受体拮抗剂KW-3902取消，因而推测腺苷对内皮细胞的抑制作用可能是通过A2受体介导的。

3.2 扩张冠状动脉 Shryock等［15］通过离体心脏灌注实验发现，CGS21680等腺苷A2a受体激动剂能显著扩张冠状动脉，而高选择性的A2a受体拮抗剂能阻碍激动剂所导致的冠脉扩张作用，A2a受体在腺苷介导的冠脉扩张中起重要作用。Hein等［16］用猪冠状动脉作为研究对象，进一步深入研究A2a受体参与冠脉扩张的机制，经研究发现，微血管内皮细胞与血管平滑肌均参与A2a受体介导冠脉扩张的整个过程。其中一组先将CGS21680注入猪冠状动脉使其扩张，再注入一氧化氮合酶(NOS)抑制剂L-NAME，结果发现L-NAME能部分减弱CGS21680对冠脉的扩张作用;另一组先把猪冠状动脉的内皮细胞去除，注入CGS21680使其扩张，此时冠脉扩张程度与L-NAME组相似。再注入KATP通道抑制剂格列本脲，结果发现格列本脲几乎完全消除了CGS21680对冠脉的扩张作用。一氧化氮(N0)主要来源于内皮细胞，内皮细胞A2a受体的激活使内皮细胞释放N0，是内皮细胞源性冠脉扩张的主要原因;而血管平滑肌细胞A2a受体的激活，使平滑肌KATP通道的开放，致平滑肌舒张。

4 腺苷预防无再流的应用

腺苷在临床上应用范围较广，其治疗无再流现象的价值于1987年首次证实。研究发现，冠脉内注入腺苷后，迅速引起微血管扩张，增加冠脉血流。Petronio等［17］在心肌梗死急诊PCI时用再灌注球囊对阻塞远端注射4 mg腺苷，发现其虽然达到与阿昔单抗组［0.25 mg/kg，随后 0.125 g/(kg·min)静脉滴注持续12 h］相同的TIMI血流和组织灌注，但6个月后左心室重构仍明显高于阿昔单抗组(P＜0.05)。由于腺苷半衰期极短，因此术中需要冠脉内重复注射。Marzilli等［18］发现在急性心肌梗死患者冠脉内注射腺苷24～48 μg耐受性好，提高梗死区域微血管和心室功能，改善PCI后的临床预后。一项前瞻性、随机对照研究观察了急性冠状动脉综合征患者PCI术中冠脉内注射腺苷、维拉帕米或安慰剂的疗效，结果腺苷治疗组TIMI帧数计数(TFC)评价的冠脉血流和室壁运动指数显著改善，甚至在那些视觉上血流正常或接近正常的患者中也是如此［19］。经指引导管多次快速弹丸注射高剂量腺苷可以安全地使超过90%的无再流患者恢复TIMI3级血流［20-21］。然而临床研究结果却不尽相同，AMISTADⅡ研究［22］入选2118例接受再灌注治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者，结果显示尽管高剂量腺苷注射组［70μg/(kg·min)］梗死面积缩小，但临床预后并未因此而明显改善。

5 小结

近年来无再流的药物防治工作取得了一定的进展，虽然临床观察显示部分药物在一定程度上能预防心肌微循环障碍，而腺苷在此领域的研究最多，但目前共性问题是这些观察多为小规模和非随机研究，并且入选标准、评价指标等存在较大差异，因此其结果可比性和可靠性仍存在质疑，考虑到无再流现象病理生理机制的复杂性，许多领域的诸多问题尚未明了。因此各种药物间的优劣、给药时机、给药方法、最佳剂量、联合应用方案等，仍亟待进一步大规模多中心的随机对照研究验证，无再流现象仍将是未来心血管介入医生所面临的一个重要挑战。

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