肾功能不全对NSTEACS患者N端脑钠肽前体水平的影响

武杰，黎励文，陈鲁原，刘福成

B型脑钠肽(BNP)和N端脑钠肽前体(NT-proBNP)两者有助于早期发现心功能不全、监测病情变化、评估患者的预后并与急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的近期和远期死亡危险增加相关。近年来NT-proBNP在慢性肾功能不全(chronic renal insufficiency，CRI)及终末期肾衰患者血浆中的变化引起广泛关注。研究表明NT-proBNP能够预测慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)患者动脉粥样硬化及左心功能不全患者心血管事件的发生率和死亡率［1］。但目前缺乏针对非ST段抬高的急性冠脉综合征(NSTEACS)合并CRI这部分特定人群的研究。本实验通过测定NSTEACS合并CRI患者血浆NT-proBNP及肾功能水平，探讨在此类患者中NT-proBNP水平的变化及是否受肾功能不全影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2008年1月～2009年12月在我院心内科的住院的154例患者，根据患者诊断分为三组:①NSTEACS合并CRI组(CRI组)99例，依据2007年中华心血管病学会关于《不稳定心绞痛和非ST段抬高性急性心肌梗死诊断和治疗指南》诊断NSTEACS，依据美国肾脏病协会2002年美国肾脏病基金会K/DOQI慢性肾脏疾病临床实践指南诊断CRI，所有入选患者肾小球滤过率(eGFR)≤60ml/(min·1.73m2);②单纯 NSTEACS组(NSTEACS组)28例;③对照组(CON组)27例，冠脉造影排除冠心病和冠脉狭窄≥20%的患者。NSTEACS组及对照组均排除eGFR≤60ml/(min·1.73m2)。所有受试者均排除明显肝功能异常(ALT≥正常上限3倍)、感染、肿瘤或免疫系统疾病及瓣膜型心脏病、心肌病，脑血管疾病。

1.2 方法 全部患者于入院时记录收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及吸烟患者例数等。次日晨空腹采血送检空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、血肌酐(Cr)等生化指标，由医院检验科自动生化分析仪测定。

1.3 肾功能评价方法 全部病例计算估算eGFR，采用Cock-croft-gault方程推算eGFR:eGFR=［(140-年龄)×体重 ×(0.85女性)］/［72×血肌酐(mg/dl)］1.4 NT-proBNP测定方法 用电化学发光双抗体夹心免疫法测定。采用罗氏公司NT-proBNP免疫测定试剂盒，仪器为罗氏Elecsys2014，测定批内误差＜3%，批间误差＜6%。

1.5 统计学分析 所有数据输入计算机，使用SPSS 13.0统计软件包进行统计学分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示，行正态性检验;三组间均数的比较采用方差分析，并行协方差分析校正相关影响因素，进一步采用LSD-t行组间的两两比较。计数资料的比较采用 χ2检验;直线相关分析采用Pearson法，并行偏相关分析校正相关影响因素。P＜0.05为差别有统计学意义。

2 结果

2.1 三组基本资料的比较 各组之间年龄、吸烟率的比较有显著性差异(P＜0.05)，CRI组年龄高于NSTEACS组及 CON 组(P＜0.05)，NSTEACS组与CON组年龄之间差异无统计学意义(P＞0.05);CRI组及NSTEACS组与CON组左室射血分数(LVEF)差异有统计学意义(P＜0.05)，但 CRI组与NSTEACS组之间差异不显著(P＞0.05)。三组间性别、心率、血压、FPG、HDL-C、LDL-C 比较，差异均无统计学意义(P均＞0.05)。三组之间TC、TG有显著性差异(P ＜0.05)，CRI组 TC、TG 较 NSTEACS组及CON组均显著升高(P＜0.01)，NSTEACS组较CON组显著升高(P＜0.01)(表1)。

2.2 三组患者血浆NT-proBNP及肾功能各指标水平的比较(表2)NT-proBNP经正态性检验，不符合正态分布(P＜0.05)，对NT-proBNP行自然对数转换后分布呈正态分布(P＞0.10)。方差分析结果显示三组之间LnNT-proBNP、Cr及eGFR的差异均有统计学意义(P＜0.05);CRI组Cr及LnNT-proBNP高于NSTEACS组及CON组，NSTEACS组的LnNT-proBNP高于 CON组，CRI组的 eGFR水平低于NSTEACS组及CON组。校正年龄、吸烟、LVEF、血脂各项指标等因素后进行的协方差分析显示，三组之间LnNT-proBNP、Cr及eGFR的差异仍有统计学意义(P 均 ＜0.05)。

表1 三组患者基本资料

2.3 相关分析结果 直线相关分析结果显示:LnNT-proBNP 与 eGFR 呈负相关(r=-0.684，P ＜0.05，图1)，与 CREA 呈正相关(r=0.489，P ＜0.05，图 2)。校正年龄、左室射血分数、FPG、eGFR、血脂等影响因素后，偏相关分析发现LnNT-proBNP仍与eGFR呈显著负相关(r=-0.561，P ＜0.05)，与 CREA 呈正相关(r=0.337，P ＜0.05)。

图1 eGFR与LnNT-proBNP的相关性

图2 血肌酐与LnNT-proBNP的相关性

表2 三组患者血浆NT-proBNP、Cr、eGFR的比较

3 结论

BNP是近年较受关注的发生心脏不良事件的预测因子，心力衰竭(心衰)患者血浆NT-proBNP浓度随着心衰程度的加重而明显增加，与LVEF存在显著负相关。除此之外，研究还证实，心肌缺血是BNP/NT-proBNP增高的重要因素［2］，尤其在无左室收缩功能障碍的患者，即使心肌尚未坏死，也可反映心肌缺血范围及严重性，且与缺血的程度呈正相关，对提示ACS患者预后方面有高度敏感性，并用于ACS患者动态危险性评估、分层，预测冠状动脉事件及病死率。本研究发现非ST段抬高的急性冠脉综合征组血浆LnNT-proBNP水平显著高于对照组。这与Leroy等［3］的研究结果一致，进一步支持缺血是NT-proBNP释放的重要启动因子。急性心肌缺血激发NT-proBNP释放的机制，可能与心肌缺血时冠状动脉内斑块处于不稳定状态，发生破裂及表面血栓形成，病变远端血管完全性或非完全性闭塞，导致局部心肌收缩力减退，增加了局部室壁的紧张度，所以ACS患者血浆NT-proBNP水平高于正常人。因此对ACS患者早期进行NT-proBNP水平的检测，有助于对患者心肌缺血及坏死程度的判断，NT-proBNP水平越高，提示心肌缺血、坏死范围越大，需早期积极干预治疗。

近年来NT-proBNP在慢性肾功能不全及终末期肾衰患者血浆中的变化引起广泛关注。有研究表明，NT-proBNP水平的升高可能部分依赖eGFR的减少，eGFR可能是影响NT-proBNP升高的独立危险因素。Apple等［4］通过对399名终末肾衰患者的研究发现，99%的患者即使在未发生急性心血管事件和心衰的慢性肾功能不全患者，其血浆NT-proBNP水平仍较正常值范围增高。Spanaus等［5］选择了177例18到65岁，轻中度肾功能不全患者进行了最长7年的多中心前瞻研究，得出血浆NT-proBNP浓度是能明显判断肾功能终点的独立预测因子。然而也有研究［6-7］进行了慢性肾衰竭患者透析前血浆BNP水平和肾功能相关性以及比较了无左心室肥厚、左心室收缩功能不全，无心血管疾病、糖尿病、高血压史的“纯”尿毒症患者和年龄相当正常组的BNP水平，结果两者均无显著性差异，表明肾脏疾病本身并不影响血浆BNP浓度的升高，因此肾功能对血浆BNP浓度的影响仍存在争议。本研究显示:NSTEACS合并CRI组患者LnNT-proBNP水平显著高于NSTEACS组及对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。LnNT-proBNP与 eGFR的相关分析表明，LnNT-proBNP水平与eGFR密切相关，相关系数为-0.684(P ＜0.05)，这与 Spanaus等［5］研究结果一致，提示肾功能损害、eGFR降低可直接影响 NT-proBNP的清除，致其血浆浓度升高。本研究表明肾功能不全及缺血均可影响NSTEACS患者血浆NT-proBNP水平，血浆NT-proBNP水平对提示NSTEACS合并CRI患者预后方面有高度敏感性。

本项研究也存在一定的局限性。首先是样本量不够大;其次，未对入选患者只进行短期随访。今后还期待在前瞻性、大规模的临床研究中进一步了解NT-proBNP用于NSTEACS合并CRI患者的预测价值。

［1］ Bruch C，Fischer C，Sindermann J，et al.Comparison of the prognostic usefulness of N-terminal pro-brain natriuretic Peptide in patients with heart failure with versus without chronic kidney disease［J］.Am J Cardiol，2008，102(4):469-474.

［2］ Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology，Bassand JP，Hamm CW，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes［J］.Eur Heart J，2007，28(13):1598-1660.

［3］ Leroy G，Uzan L，Bugugnani MJ，et al.The value of re-peated deteminations of brain natriuretic peptide for diagnosis of unstable angina［J］.Arch Mal Coeur Vaiss，2003，96(4):305-310.

［4］ Apple FS，Murakami MM，Pearce LA，et al.Multi-biomarker risk stratification of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，high-sensitivity C-reactive protein，and cardiac troponin T and I in end-stage renal disease for all-cause death［J］.Clin Chem，2004，50(12):2279-2285.

［5］ Spanaus KS，Kronenberg F，Ritz E，et al.B-Type natriuretic peptide concentrations predict the progression of nondiabetic chronic kidney disease:the mild-to-moderate kidney disease study［J］.Clin chem，2007，53(7):1264-1272.

［6］ McCullough PA，Duc P，Omland T，et al.B-type natriuretic peptide and renal function in the diagnosis of heart failure:an analysis from the Breathing Not Properly Multinational Study［J］.Am J Kidney Dis，2003，41(3):571-579.

［7］ Cataliotti A，Malatino IS，Jongasaki M，et al.Circulating natriuretie peptide concentrations in patients with end-stage renal disease:role of brain natriuretic peptide as a biomarker for ventrlcular remodeling［J］.Mayo Clin Proc，200l，76(11):1111-1119.