糖尿病患者血糖波动的临床意义与研究进展

彭朝胜,曹悦鞍

近年来,血糖波动已成为继空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)之后又一临床评估体内血糖情况的新指标。研究发现血糖波动更能全面、真实地反映人体内血糖的情况,是糖尿病(diabetes mellitus,DM)及其慢性并发症的独立危险因素之一,也是独立于血糖水平、餐后血糖和HbA1c之外与DM的发生、发展及预后显著相关的因素。

1 血糖波动的概念

血糖波动是指体内血糖在高峰与低谷之间波动的不稳定状态,是人体为适应环境在体内精密的神经内分泌系统调节下的一种生理反应。正常人群血糖通常为3.9～7.8 mmol/L。血糖一般在餐后10 min左右开始上升,1 h左右达峰值,2～3 h内恢复到餐前水平。全天血糖最高点多见于早餐后1 h;凌晨2:00―3:00胃肠道已没有碳水化合物而且体内各种升糖激素又都处于低水平,所以血糖达到低谷。黎明期间因升糖激素的分泌,肝糖输出又形成一个小的高峰。1 d内的血糖波动幅度小于2～3 mmol/L,频率为每日5次。日间血糖波动幅度一般在0.8 mmol/L以内。

2 血糖波动的评估

随着动态血糖监测(continuous glucose monitoring,CGM)技术在临床上的应用,已成为评估血糖波动的主要手段。评估血糖波动的参数很多,但均存在一定局限性。目前一般从4个方面评估血糖波动,即日内、日间、进餐相关性血糖波动以及严重低血糖现象[1]。

2.1 日内血糖波动 评估指标包括全天血糖水平的标准差(standard deviation of blood glucose,SDBG)、平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions,MAGE)、最大血糖波动幅度、血糖值在设定范围的时间百分比、曲线下面积或频数分布及平均值等。其中SDBG 、MAGE为最常用的指标。SDBG代表日内所有血糖测定值偏离平均血糖的程度,反映血糖的离散特征,是估测血糖稳定性的简易参数,但其无法区别主要的和细小的血糖波动,无法分析血糖波动的频率,正常参考值＜1.4 mmol/L[2]。MAGE是统计日内波动幅度大于设定值(一般设定为1个标准差)的血糖波动,以波动峰值到谷值的方向计算其波动幅度,MAGE为所有血糖波动幅度的平均值。它可以不依赖于血糖的整体水平真正反映血糖波动的程度而不是离散特征,目前被认为是评估日内血糖波动的“金标准”,正常参考值＜3.4 mmol/L[2]。

2.2 日间血糖波动 评估指标包括空腹血糖变异系数和日间血糖平均绝对差。前者指日间空腹血糖测定值偏离平均血糖的程度,其优点在于其可以消除血糖平均水平不同对变异程度比较的影响。后者指连续2 d血糖谱相匹配血糖绝对差的均值,它不依赖日内血糖的波动程度,可精确评估日间血糖波动。日间血糖平均绝对差正常参考值＜1.4 mmol/L。

2.3 进餐相关性血糖波动 评估指标包括进餐后血糖最高值、达峰时间、血糖波动幅度、达峰1 h后血糖的下降百分比、餐后血糖波动时间、日三餐血糖峰值均值、餐后血糖曲线下面积增值等,其中血糖曲线下面积增值可综合评估餐后血糖的状况。

2.4 严重低血糖现象 评估指标包括最低血糖值、低血糖发生频率与持续时间百分比、低血糖指数等。其中低血糖指数可综合分析严重低血糖发生的频率和程度[3]。也有学者提出了评估血糖波动的新参数——平均每日风险范围[4]和HbA1c的标准差[5]。认为平均每日风险范围能较好的评估与预测高血糖和低血糖的风险,并同样适用于1型DM(T1DM)和2型DM(T2DM)。HbA1c的标准差能反应患者体内长期的血糖波动情况。

3 血糖波动与DM

研究显示,DM前期及正常的T2DM一级亲属中已经存在血糖波动的异常,T2DM患者血糖波动异常更为明显。DM患者由于胰岛β细胞功能缺陷、胰岛素分泌异常,胰岛素抵抗和胰岛α细胞对葡萄糖的反应受损等,导致血糖调节机制障碍[6],引起了血糖的异常波动;加之患者如存在不合理的饮食结构和生活方式,治疗方案不合理,用药依从性差等都可以加重血糖的不稳定[7]。DM血糖波动主要表现为:①整体血糖水平升高,餐后血糖过度升高,并伴有血糖达峰的延迟;②胰岛素峰值延迟又容易导致餐后低血糖;③日内及日间血糖波动幅度明显增大,日内可达正常糖调节人群的3倍,日间为2～5倍。不加控制的餐后高血糖以及因治疗不当引发的严重低血糖是血糖异常波动的主要原因。

4 血糖波动的致病机制

血糖波动致病机制错综复杂,迄今尚未完全阐明,主要影响因素包括血管内皮损伤、氧化应激、炎症反应及各种细胞因子的产生等。

4.1 血管内皮损伤 异常的血糖波动可诱导作为DM及其血管并发症始动环节的血管内皮细胞功能失调与损伤。Quagliaro等[8]在培养人脐静脉内皮细胞时,分别给予正常葡萄糖浓度、稳定高糖浓度和波动性高糖浓度培养2周后,发现波动性高糖比稳定性高糖更能增加蛋白激酶C的表达,激活丝裂原活化蛋白激酶通路,且伴随着凋亡相关基因Bcl-2表达下降和Bax表达的上升,促使细胞凋亡和血管内皮细胞损伤。Ceriello等[9]对15名T2DM 患者评价了在不同的血糖值下血管内皮功能情况。结果发现随着血糖升高,血流介导的血管舒张功能下降,且血糖波动组血管舒张功能水平下降更为明显,提示波动性高糖对血管内皮功能的损伤更大。最近一项基础研究也证实[10],急性血糖波动引起的血糖峰值变化对血管内皮细胞的损伤作用是持续性的。由此可见,波动性高糖较持续高糖更易使细胞内正常糖代谢途径受损;同时,波动性高糖又减弱了稳定的高糖浓度状态下,细胞通过调节性反馈来部分适应高糖毒性作用的能力,加速了内皮细胞形态和功能的受损。

4.2 氧化应激 过度的氧化应激已被认为是DM及其并发症发生、发展的最重要原因。Piconi等[11]研究发现,波动性高血糖能使反映内皮细胞氧化应激的重要指标——硝基酪氨酸显著增加。Monnier[12]采用24 h尿游离8-异前列腺素F-2α排泄率的测定来评估T2DM患者氧化应激的程度,结果提示餐后血糖波动比慢性持续性高血糖对启动氧化应激作用更大。国内一些研究[13]也支持以上的观点,认为整体血糖的异常波动能通过增强PKC活性,促进活性氧的产生,诱导细胞内氧化应激反应,进而导致血管内皮的损伤,促进DM并发症的发生及发展。

4.3 炎症反应 DM是自身免疫反应介导的慢性炎症反应,炎性细胞的激活及炎性介质的释放在其病理生理机制中的重要作用已达成共识。研究发现[14],血糖异常波动的患者血清中P-选择素的水平明显升高,其他炎症因子如E-选择素、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1等也有升高 。一项用GotoKakizaki(GK)鼠的基础研究证实[15],反复的餐后血糖波动会加剧单核细胞黏附到主动脉血管内皮,比持续性高血糖更严重。国内有学者[16]研究发现,波动性高血糖能促使树突状细胞表面协同刺激分子CD86表达、特征性表面标志CD1a、成熟度标志CD83以及人类白细胞抗原(HLA-DR)表达明显增高,并明显高于稳定性高血糖,认为波动性高血糖能通过增强树突状细胞的成熟分化促进血管内皮炎症反应。

4.4 其他 Jones等[17]发现,间歇性暴露在高血糖环境可增加肾小管细胞的增生、胶原的合成以及转移生长因子β1、血小板生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白3等细胞因子的产生,影响DM并发症的发生和发展。

5 血糖波动与DM并发症

临床研究[18-19]证实了DM的预后及慢性并发症的发生、发展不仅与血糖水平、HbA1c密切相关,也与血糖波动程度密切相关。

5.1 血糖波动与心血管疾病 心血管疾病是DM重要的并发症之一。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的10年随访研究发现在同一个HbA1c下,强化降糖组的大血管事件少于常规治疗组,分析原因认为与强化组患者更多的接受胰岛素治疗、血糖波动较少有关。最近的3个大型临床研究糖尿病治疗和血管保护行动(ADVANCE)、控制糖尿病心血管风险行动(ACCORD)和退伍军人糖尿病研究(VADT)其结论都发现尽管严格控制血糖,但未能降低DM大血管病变发生的风险。这些研究未公布分析血糖波动的数据,但足以让人深思血糖波动所发挥的作用。

餐后高血糖与严重低血糖是血糖异常波动的主要原因。预防非胰岛素依赖型糖尿病研究(STOP-NIDDM)探讨了餐后血糖与心血管并发症关系,结果发现使用阿卡波糖控制餐后高血糖不但可以减少糖耐量异常人群向DM的转化,同时可以减少心血管事件,其中降低心肌梗死的发生率达92%、降低高血压34%、降低任意心血管事件31%。餐后高血糖可显著增加心血管疾病的危险,而严重低血糖的危险甚至比高血糖还大。Fisman等[20]对14 670例冠心病患者进行了8年随访,结果发现低血糖是冠心病患者全因病死率和癌症病死率增加的重要因素。

5.2 血糖波动与DM肾病 DM肾病(diabetic nephropathy,DN)是DM的重要微血管并发症之一。我们前期的研究发现[21],HbA1c相同的T2DM肾病患者,MAGE并不相同,血糖波动幅度大的患者其患微量白蛋白尿的也较多。国外也有类似的发现,显示血糖的高波动比单纯高血糖更易促进肾小球系膜细胞胶原合成增加和细胞外基质积聚,加速肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞凋亡,同时引起肾脏许多局部致肾病的内分泌激素或细胞因子如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子及转化生长因子β及氧化亚氮等的分泌增加[22]。陈海燕等[23]对老年DM患者进行的血糖波动与早期DN关系研究发现,早期DN患者与对照组的SDBG值差异无统计学意义,认为血糖波动与早期DN无相关性。

5.3 血糖波动与视网膜病变 DM视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)作为DM 微血管并发症之一,是DM患者致盲的主要原因。糖尿病控制与并发症试验(DCCT)研究组比较分析了HbA1c水平相近的强化治疗组与常规治疗组DR的发病率,结果发现在HbA1c无区别的情况下,强化治疗组DR的发病率低于常规治疗组,于是研究者们认为血糖波动较大者发生DR的风险更大。进一步随访研究发现[5],虽每日餐前及餐后7个点的血糖波动与DR视网膜病变的发生或进展无明显相关,但长期的血糖波动指标HbA1c的标准差与之密切相关。

5.4 血糖波动与神经系统并发症 DM患者多伴神经系统并发症。研究显示血糖波动参与了该类并发症的发生与发展。动物实验发现[24],血糖迅速变化引起机械性痛觉过敏、损伤神经传导速度和神经血流量。李淑云等[25]研究发现,血糖波动幅度与DM 外周神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)发病率呈正相关,而HbA1c与DPN发病率无明显相关性。Oyibo等[26]对合并痛性神经病变的T1DM患者进行CGM检查发现,与无痛神经病变组相比,该组的血糖整体控制水平更差,血糖波动次数更多,认为病变的严重程度与血糖波动有关。也有观点[27]指出,血糖波动是DM患者中诸多“加速大脑老化”的因素之一,降低餐后血糖波动,有益于延缓认知能力的减退。

6 血糖波动的优化控制

针对血糖波动的危害性,近年国际上提出了“精细降糖,平稳达标”这一新的治疗理念,即DM 血糖控制要兼顾“HbA1c、空腹血糖、餐后血糖和血糖波动”四位一体的概念[28],既要严格控制HbA1c、空腹血糖、餐后血糖,又要尽量减少血糖的波动幅度。

6.1 加强血糖监测 减少患者血糖异常波动的前提是加强血糖监测,监测空腹血糖、餐后血糖及HbA1c,并尽可能采用CGM实时记录全天血糖波动的情况,为个体化治疗方案的制定与调整提供科学数据。

6.2 改善生活方式与合理膳食 适当锻炼、控制体重。选取血糖指数较低的食物,根据血糖波动的个体特点,调节饮食中葡萄糖的肠道吸收和入血速度。实行少量多餐,分次进食方法。

6.3 确定合适的降糖目标 对于病程短、预期寿命长的患者,HbA1c建议控制在6.5%;对于病程长,年龄大的患者控制在7.0%;对于有严重低血糖史、合并心血管病变,预期寿命小于10年者,目标可适宜放宽。

6.4 合理选择药物 α-糖苷酶抑制剂、格列奈类、二甲双胍类药物均可有效降低餐后高血糖,避免血糖的波动。二肽酶抑制剂、胰高血糖样肽-1类似物、胰高血糖样肽-1受体激动剂及血糖依赖的促胰岛素多肽受体激动剂、胰淀粉样多肽合成类似物等的运用也为血糖稳态提供了很好的前景。胰岛素家族中速效人胰岛素类似物能模拟发挥胰岛素第一分泌时相的作用,有效地降低餐后高血糖,显著减少低血糖事件的发生[29]。长效胰岛素类似物能够很好地模拟基础胰岛素分泌,没有明显的血药浓度高峰,作用平稳而持久,低血糖的危险性较低,较好地降低了空腹血糖波动性。近年来,随着胰岛素给药技术的长足进步,持续胰岛素泵结合动态血糖监测的双“C”治疗模式已运用于临床,其可以模拟生理性胰岛素分泌,在血糖得以良好控制的同时,在降低血糖的波动方面有着无可替代的优势[30]。

综上所述,DM及其并发症的发生与发展不仅与空腹血糖、餐后血糖及HbA1c有关,而且与血糖的异常波动关系密切。由于血糖波动在糖尿病及其合并症中的研究尚处在较初级的阶段,其确切的致病机制和对其更加有效干预方法的选择还有待进一步深入探索。

[1]李强,李鹏杰.血糖波动的意义及临床评估方法[J].中国实用内科杂志,2009,29(9):876-878.

[2]Zhou J,Li H,Ran X,et al.Reference value for continuous glucose monitoring in Chinese subjects[J].Diabetes Care,2009,32(7):1188-1193.

[3]Kovatchev BP,Clarke WL,Breton M,et al.Quantifying temporal glucose variability in diabetes via continuous glucose monitoring:mathematical methods and clinical application[J].Diabetes Technol Ther,2005,7(6):849-862.

[4]McCall AL,Cox DJ,Brodows R,et al.Reduced daily risk of glycemic variability:comparison of exenatide with insulin slargine[J].Diabetes Technol Ther,2009,11(6):339-344.

[5]Kilpatrick ES,Rigby AS,Atkin SL.A1C variability and the risk of microvascular complications in type 1 diabetes:data from the Diabetes Control and Complications Trial[J].Diabetes Care,2008,31(11):2198-2202.

[6]Pratley RE,Weyer C.The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of TypeⅡdiabetes mellitus[J].Diabetologia,2001,44(8):929-945.

[7]邢秀梅,张爱荣.老年糖尿病血糖波动因素的调查分析[J].护理研究,2003,17(S1):103-104.

[8]Quagliaro L,Piconi L,Assaloni R,et a1.Intermittent high glucose enhances ICAM-1,VCAM-1 and E-selectin expression in human umbilical vein endothelial cells in culture:the distinet role of protein kinase C and mitoehondrial superoxide production[J].Atherosclerosis,2005,183(2):259-267.

[9]Ceriello A,Mercuri F,Quacliaro L,et al.Detection of nitrotyrosine in the diabetic plasma:evidence of oxidative stress[J].Diabetologia,2001,44(7):834-838.

[10]El-Osta A,Brasacchio D,Yao D,et al.Transient high glucose causes persistent epigenetic changes and altered gene expression during subsequent normoglycemia[J].J Exp M ed,2008,205(10):2409-2417.

[11]Piconi L,Quagliaro L,Da Ros R.Intermittent high glucose enhances ICAM-1,VCAM-1,E-selectin and interleukin-6 expression in human umbilicalendothelial cells in culture:the role of poly(ADP-ribose)polymerase[J].J Thromb Haemost,2004,2(8):1453-1459.

[12]Monnier L,Mas E,Ginet C,et a1.Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes[J].JAM A,2006,295(14):1681-1687.

[13]谢飞舟,施冬云,肖玲,等.2型糖尿病葡萄糖应激与抗氧化代偿的变化[J].复旦学报:医学版,2009,36(1):23-27.

[14]Bnur E,Zoppini G,Zamboni C,et a1.Glucose instability is associated with a high level of circulating P-selectin[J].Diabetes Care,2001,24(9):1685.

[15]Azuma K,Kawamori R,Toyofuku Y,et al.Repetitive fluctuations in blood glucose enhance monocyte adhesion to the endotheliumof rat thoracic aorta[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26(10):2275-2280.

[16]梁明,栾晓军,陈小雨,等.波动性高血糖对树突状细胞分化成熟及免疫功能的影响[J].中国组织工程研究与临床康复,2008,12(16):3097-3010.

[17]Jones SC,Saunders HJ,Qi W,et al.Intermittent high glucose enhances cell growth and collagen synthesis in cultured humantubulointerstitial cells[J].Diabetologia,1999,42(9):1113-1119.

[18]王先令,陆菊明.血糖波动对糖尿病预后及其慢性并发症发生、发展的影响[J].国外医学内分泌学分册,2005,25(3):169-171.

[19]Muggeo M,Verlato G,Bonora E,et al.Long-term instability of fasting plasma glucose,a novel predictor of cardiovascular mortality in elderly patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus:the Verona Diabetes Study[J].Circulation,1997,96(6):1750-1754.

[20]Fisman EZ,Motro M,Tenenbaum A,et al.Is hypoglycaemia a marker for increased long-term mortality risk in patients with coronary artery disease?An 8-years follow-up[J].Eur J Cardiovasc Prev Rehabil,2004,11(2):135-143.

[21]彭朝胜,曹悦鞍,张文洛,等.肥胖2型糖尿病肾病患者动态血糖分析[J].中国糖尿病杂志,2009,17(6):418-419.

[22]Border WA,Noble NA.Evidence that TGF-beta should be a therapeutic target in diabetic neohropathy[J].Kidney Int,1998,54(4):1390-1391.

[23]陈海燕,李明龙,刘广业,等.老年糖尿病患者血糖波动与早期糖尿病肾病的关系[J].山东医药,2007,47(28):38-39.

[24]Saini AK,Arun KH,Kaul CL,et al.Acute hyperglycemia attenuates nerve conduction velocity and nerve blood flow in male Sprague-Dawley rats:reversal by adenosine[J].Pharmacol Res,2004,50(6):593-599.

[25]李淑云.血糖波动幅度与糖尿病外周神经病变的相关性研究[J].现代中西医结合杂志,2010,26(19):3298-3299.

[26]Oyibo SO,Prasad YD,Jackson NJ,et a1.The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy:a pilot study[J].Diabet Med,2002,19(10):870-873.

[27]Abbatecola AM,Rizzo MR,Barbieri M,et al.Postprandial plasma glucose excursions and cognitive functioning in aged type 2 diabetics[J].Neurology,2006,67(2):235-240.

[28]Monnier L,Colette C,Owens DR.Integrating glycaemic variability in the glyeaemic disorders of type 2 diabetes:a move towards a unified glucose tetrad concept[J].Diabetes Metab Res Rev,2009,25(5):393-402.

[29]DeWitt DE,Hirsch IB.Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus:scientific review[J].JAMA,2003,289(17):2254-2264.

[30]Weissberg-Benchell J,Antisdel-Lomaglio J,Seshadfi R.Insulin pump therapy:a meta analysis[J].Diabetes Care,2003,26(4):1079-1087.