结直肠癌人群筛检策略

陈 坤，金明娟

(浙江大学公共卫生学院流行病学与卫生统计学系，浙江 杭州 310058)

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)与肺癌、乳腺癌并列为目前世界上最常见的三大恶性肿瘤。在我国，结直肠癌虽非传统高发肿瘤，但随着我国社会经济的发展，其发病率和死亡率正在快速增长，是我国目前重点防治的八大恶性肿瘤之一。结直肠癌是中西方学者普遍推崇在人群中开展筛检的主要恶性肿瘤，原因在于:结直肠癌在世界范围具有高的发病率和现患率，是居民的主要死因之一;另外，从结直肠癌前病变——腺瘤性息肉发展为侵入性结直肠癌有一段很长的时间间隔，并且腺瘤性息肉能够有效切除;再者，结直肠癌早期发现，并给予及时的治疗，其预后良好，可显著降低病死率，提高患者的生命质量和期望寿命，而晚期患者生存率非常低［1-2］。目前，有关结直肠癌筛检采用的方法、手段已相对成熟，但不同的国家由于社会经济条件、遗传背景和环境因素的差异，推行的筛检策略方案也存在一定的差异性。其中，美国是世界上最早开展结直肠癌筛检的国家，并已取得一定的成效。现将重点介绍各类结直肠癌筛检方法，以及中美两国的结直肠癌筛检策略方案。

1 筛检方法

1.1 粪便潜血试验(fecal occult blood test，FOBT)FOBT是众多筛检试验中唯一经过前瞻性随机临床试验证实有效的方法。该方法可分为基于愈创木酚和基于免疫化学的粪便潜血试验［3］。美国预防性服务工作组(The U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF)建议普通人群50岁后每年接受1次 FOBT检查［4］。该方法实施简便，对人体无害，检出率高，目前已广泛用于人群结直肠癌的筛检。我国的结直肠癌早诊早治筛查方案也采用该方法作为初筛手段。

1.2 纤维乙状结肠镜检查(flexible sigmoidoscopy，FS)FS施行过程中不需麻醉剂，对肠道准备要求低，实施简便，可以在多种条件下进行。FS的局限性包括受检者的不适感较强，只能检测直肠、乙状结肠和降结肠，而不是全段结直肠肠管［5］。USPSTF建议普通人群50岁后每5年接受1次FS检查，当其与高灵敏度的FOBT联用时，FOBT的检查间隔可以延长为每3 年1 次［6］。

1.3 结肠镜检查(colonoscopy) 该检查对肠道准备要求相对较高，要求受检者在检查前一天进食流质，并服用灌肠剂或导泻药促进肠道排空。在实施肠镜检查前，还要使用少量的麻醉剂以确保检查顺利进行。该检查的最大优点是可以一次完成整个结直肠腔的检查，并且可以获取息肉或癌的生物标本，实施息肉切除术。结肠镜检查通常在其它筛检方法阳性的情况下进行。但需注意的是结肠镜检查受操作人员技术水平影响显著，不可避免地存在一定的误诊;因此，该检查不能作为结直肠癌筛检的金标准［5-6］。USPSTF建议普通人群50岁后每10年接受一次结肠镜检查，而对于已有结直肠息肉或恶性肿瘤疾病史的个体，接受结直肠镜检查的频率应该更高些［4］。

1.4 双对比钡剂造影(double contrast barium enema，DCBE)DCBE可以评估整个结直肠腔的情况，检出大部分癌症病变和较大的息肉;并且，该方法的安全性较高，穿孔等并发症发生率极低，对于不愿或不能进行结肠镜检查的患者可以用该检查替代。但该检查对肠道准备的要求较高，可能会使受检者感到不适，且不能获取肠癌或息肉的组织样本，也不能实施息肉切除术［4-5］。DCBE检查异常的个体，需要接受结肠镜检查，获取组织标本，并经病理学确诊。

1.5 CT仿真结肠镜检查(computed tomographic colonoscopy，CTC)CTC自20世纪90年代中期提出，至今已有较大的发展。CTC使用计算机成像扫描技术获取二维和三维的肠腔影像，是侵入性很小的结直肠成像检查。不过，CTC同样要求受检者服用灌肠剂或导泻药促进肠道排空。CTC可以发现细小的肠道病变，识别病变的损伤程度和部位。CTC检测的优点在于检测时间短，对人体伤害小。由于该项检查技术开展不长，对于它的优缺点、局限性、成本-效益尚待进一步的研究明确，目前仅将其作为辅助的人群结直肠癌筛检方法。另外，CTC检查异常的个体，同样需要接受常规的结肠镜检查，获取组织标本，并经病理学确诊［4-5］。美国癌症协会(American Cancer Society，ACS)已将该项检查与粪便DNA检验一起纳入结直肠癌筛检的备选方法，这是结直肠癌筛检方法应用领域的重大进步［6］。

1.6 粪便DNA检验(stool DNA test) 该检验是从粪便中提取DNA标本后，通过检测一系列基因组水平的生物标志的改变来进行结直肠癌筛检的一种新方法。目前，多项研究证实在联用 k-ras、APC、p53、BAT26 等一系列突变指标的基础上，该方法具有可行性，并有高的灵敏度。这其中，除k-ras以外，其它各个标志都有很高的特异度，特别是微卫星不稳定标志BAT26，是近端结直肠癌筛检的敏感标志。学者建议将其与FS或FOBT联用，以提高整个筛检试验的灵敏度，但它对腺瘤检测的灵敏度未知［5，7］。另外，相比于其它粪便检验方法，粪便DNA检测所需费用较高。目前，ACS虽然已将其作为结直肠癌人群筛检备选方法之一，但其作为常规筛检的时间间隔尚不能确定。

1.7 数量化筛检模型 结直肠癌数量化筛检模型由我国学者［8］于上世纪80年代末期提出，至今已有20余年的现场应用历史，模型也在不断的应用中得到了进一步的完善和修正［9］。目前，在我国推行的结直肠癌早诊早治筛检方案中，仍将其作为结直肠癌的初筛手段。该模型的基本原理是基于模糊数学和隶属函数理论，选择对结直肠癌的发病有显著影响的环境因素，并根据其对风险贡献的大小确定各个影响因素的加权系数，最终建立数量化筛检模型。并采用该模型，对筛检对象的结直肠癌隶属度(AD值)进行估测，AD值介于0～1之间，该值越大，其属于罹患肠癌模糊子集的可能性越大。该方法的最大优点是简单、经济和无创伤。

最近，有学者提出采用气味物质检验进行结直肠癌的筛检。采用检测结直肠癌特异的挥发性有机化合物的方法有可能成为该病早期筛检的新手段［10］。

2 筛检策略方案

结直肠癌的筛检和干预属于该病人群综合预防策略与措施中的二级预防。结直肠癌筛检的工作重点是应用简便可靠的筛检方案，对高危人群进行筛查，以发现结直肠息肉、腺瘤等癌前病变个体，以及未出现主观症状的早期结直肠癌患者，并予以积极的治疗，阻断癌变发生或进一步进展，实现“三早”预防(早发现、早诊断、早治疗)的目的，最终提高该病的生存率，降低病死率。美国是世界上最早推行该恶性肿瘤人群筛检的国家，筛检策略方案相对成熟。由于各国社会经济水平、遗传背景和环境因素等存在差异，筛检策略不能照搬照用。因此，结合我国实际的结直肠癌人群筛检策略方法尚在小范围试验应用中。

2.1 美国的结直肠癌筛检策略方案 USPSTF建议［11］:① 年龄:50～75岁的中老年人需接受FOBT、FS、结肠镜等筛检试验，具体方法的选择可以根据医生的建议;而对于75岁以上的老年人是否进行筛检，则要根据个人的身体情况，由责任医生综合考量后决定。②筛检方法的选择:采用FOBT筛检，需要每年1次;采用FS，则可每5年1次;FOBT和FS联用，FS仍需每5年1次，FOBT可以减少为每3年1次。而结肠镜检查，由于其创伤性和实行过程中对患者造成的不适感，建议在其它随访检查发现异常的情况下进行。项目组在全人群通过年龄定义筛检人群的基础上，对高危人群进行了定义:一、二级亲属结直肠息肉或结直肠癌史，本人炎症性肠病史，家族性腺瘤样息肉病 (familialadenomatouspolyposis，FAP)、遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)等遗传性结直肠癌家族史的成员。对于高危人群，需在更早的年龄段，更频繁地采用筛检方法进行识别和诊断，具体的筛检方案由于不同的高危人群危险度的差异存在差异性。

2.2 我国的结直肠癌筛检策略方案 2004年，我国(以中国疾病预防控制中心为首)启动了“癌症早诊早治项目”;2005年在浙江省嘉善县和海宁县建立了结直肠癌早诊早治工作的示范基地，并于2007年正式实施结直肠癌的早诊早治［12］，试行的结直肠癌筛查方案如图1所示。该方案对筛检人群的年龄定义是40～74岁的个体，初筛手段是依据我国学者提出的危险因素数量化筛检模型［8］。模型评估阳性者直接接受直肠指检，而评估阴性者则需采用FOBT进行再次的筛检。同时，方案对不同种类的癌前病变和结直肠癌发病个体接受治疗后的随访方案也进行了严格的定义。然而，现行方案中，尚没有涉及针对高危人群的定义和相应筛检方案的研究。李其龙等报道［13］，采用结直肠癌优化序贯筛查方案对浙江省嘉善县开展大肠癌的人群筛检，发现结直肠癌早诊率提高了58.19%。对于该项目进一步的修改、完善建议以及健康收益、社会效应的评价尚待后续研究证明。

图1 结直肠癌筛查及早诊早治流程图Fig.1 Early diagnosis and treatment of flow chart of colorectal cancer screening

结直肠癌筛检策略措施的有效开展离不开专业的技术团队支撑和完整、有序的监测报告体系的运作。美国从1998年起结直肠癌的发病率和死亡率开始呈快速下降趋势，原位癌5年生存率升高到90%，是目前世界上开展人群结直肠癌筛检策略措施最成功的国家。美国就是在全国范围内建立了健全的结直肠癌监测系统，并且在马里兰州、密苏里州、内布拉斯加州、纽约、西雅图等地为低收入人群设立了结直肠癌筛查示范点。这些筛查点不仅提供结直肠癌的筛查服务，还提供筛查后的诊断，并建立个案管理来保证后续的随访，以评价该示范计划的有效性。此外，该筛查点还对公众进行相关的健康教育和宣传［4，14］。我国结直肠癌的人群筛检尚处于小范围的试验应用阶段;但应相信，在借鉴世界各国实践经验并实地试验应用的基础上，我国的结直肠癌筛检策略模式一定会早日建立并在全国推广。

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