晚期胃癌化疗的历史和现状

李 晟， 陆建伟

1 概述

20世纪后半叶，全世界胃癌的发病率和死亡率均有明显下降，但仍然列癌症死因的第二位［1］。东亚是胃癌发病率最高的地区。大约90%的胃癌是腺癌，通常可分为两种类型，即分化较好的肠型和分化较差的弥漫型。按照发生部位分为近端贲门癌和远端非贲门癌。肠型更多见于男性、老年人和高发病地区;弥漫型发病率在男女性别上没有差别，但更多见于年轻人，且没有明显的地域差别。幽门螺杆菌感染被认为是导致胃癌的重要病理因素，发达国家非贲门胃癌的下降可能与幽门螺杆菌感染率下降有关，而贲门癌及胃食管交界癌发病率的上升可能与慢性胃食管反流引起的Barrett's上皮(远端食管的肠上皮化生)相关，后者主要发生在中年、男性、白种高加索人中。

除早期胃癌可通过内窥镜治疗外，部分和全胃切除及淋巴结清扫是根治胃癌的唯一治疗方法。Ⅰ期到无远处转移的Ⅳ期患者，原则上都可以手术切除。ⅠA、ⅠB期有较高的手术治愈率，ⅢA、ⅢB期手术治愈率则很低。一项英国大样本随机对照临床研究证实，对于可切除的局部进展期胃癌患者给予围手术期化疗可显著提高其生存率［2］。日本一项研究也证实术后给予单药S-1化疗可以显著提高患者生存率［3］。但是胃癌根治性切除后的复发率仍然高达40%～60%，而且大多数胃癌患者在确诊时已是不能手术的晚期。这些患者预后很差，若不接受化疗，中位生存期仅为3～5个月。

2 全身化疗的演进

20世纪70年代，胃癌化疗的有效率已逐步提高，但是晚期患者的生存期并没有明显延长，化疗仍只起到姑息治疗的作用。5-氟尿嘧啶(5-FU)是化疗方案中的基础用药，单药有效率为20% ～30%，通常采用静脉推注或持续静脉滴注的给药方法。常见的毒性反应是黏膜炎、腹泻、骨髓抑制、手足综合征(当持续静脉给药时)。其他药物如丝裂霉素、蒽环类(多柔比星、表柔比星)、顺铂、依托泊苷，有效率在6%～30%之间。晚期胃癌常采用联合方案，如5-FU联合司莫司汀(MeCCNU)，但随机对照研究显示，此方案与单药5-FU相比没有优势。5-FU联合多柔比星和卡莫司汀(BCNU)(FAB方案)的生存期同样没有超过单药多柔比星或5-FU联合BCNU。5-FU、多柔比星和丝裂霉素联合方案(FAM方案)最初的报道有效率为42%，在随后的大量随机研究中显示，其中位生存期超过AM方案(阿霉素联合丝裂霉素)和FAMe方案 (5-FU、多柔比星、MeCCNU)以及FMe方案(5-FU 联合 MeCCNU)［4］。因此 FAM方案被广泛应用于20世纪80年代，并作为此后临床研究的标准对照方案。然而另一个Ⅲ期临床试验——NCCTG将单药5-FU、5-FU联合多柔比星以及FAM方案进行对比研究，结果显示3种方案之间疗效没有显著差异［5］。

同在20世纪80年代，还衍生出新的第二代化疗方案，具有代表性的方案是高剂量甲氨蝶呤(MTX)联合5-FU和多柔比星的FAMTX方案，最初报道其疗效高达63%，一时震惊了整个肿瘤界。随后EORTC发起一项多中心前瞻性随机对照研究，比较FAMTX和FAM两种方案，共有213例患者入组，结果显示FAMTX有效率为41%，FAM为9%(P＜0.000 1)，FAMTX方案的生存期明显延长(42周vs.29周，P=0.004)，两种方案毒性反应没有统计学意义，毒性致死率相似(FAMTX为4%，FAM为3%)［6］。Wilke 等［7］设计了由 5-FU、高剂量亚叶酸、依托泊苷三药构建的ELF方案，用于年龄超过65岁或伴有心脏疾病的晚期胃癌共51例，近期有效率达53%，有12%达到了完全缓解，疗效显著，且3～4度骨髓抑制仅占20%。因此ELF方案被推荐用于老年或有心脏疾患的晚期胃癌患者。同时期的另一个第二代方案，即EAP方案(依托泊苷、多柔比星和顺铂)，在Ⅱ期临床试验中取得了较高的有效率，Ⅲ期临床试验结果显示，EAP与FAMTX的疗效相近，但EAP方案的毒性明显大于FAMTX，治疗相关性死亡明显增加(13%vs.0%，P=0.04)［8］。

20世纪90年代，EORTC开展了一项 ELF、FP(顺铂联合5-FU)、FAMTX随机对比研究［9］，结果显示，3 种方案的中位生存期分别为 7.2、7.2、6.7 个月，无明显差别。非血液学毒性和血液学毒性均可耐受，但3种方案的有效率均不超过20%，因此认为这3种方案均不能作为晚期胃癌的标准方案。随后，英国皇家马斯登医院在FP方案基础上联合表柔比星，设计出ECF方案，该方案采用持续输注5-FU。1997年，Webb等［10］报道了 ECF或 FAMTX 治疗晚期食管癌、胃食管交界癌和胃癌随机临床研究结果，显示 ECF有效率高于 FAMTX(45%vs.21%，P=0.000 2)，中位生存期也明显增加(8.9 个月 vs.5.7 个月，P=0.000 9)，2 年生存率 ECF 为14%而FAMTX为5%，同时也证明ECF可提高或改善患者生存质量。ECF和MCF(丝裂霉素、顺铂、氟尿嘧啶)两种方案有类似的总生存率、有效率和无失败生存率，但ECF有更好的生存质量。基于以上研究结果，一些研究者认为ECF方案可提供给体质较好的胃食管癌患者使用，并将其作为今后临床试验的标准对照方案。

意大利研究组对FAM方案和PELF方案 (顺铂、表柔比星、亚叶酸和5-FU)的对比研究结果认为，PELF有较高的临床缓解率(43%vs.15%，P=0.001)，主要副作用为非血液学毒性，2组的TTP和总生存比较无统计学意义［11］。进一步开展的PELF和FAMTX方案Ⅲ期临床试验的结果显示，总有效率分别是39%、22%(P=0.009)，但在 TTP和 OS上没有差别;毒性反应是相似的，恶心、呕吐和腹泻更多见于PELF，而黏膜炎多见于 FAMTX［12］。1997年，Cascinu等［13］报道了强化的 PELF方案，该方案采用周剂量疗法，105例患者接受了治疗，有效率62%，中位生存期11个月，3～4度毒性反应发生率38%，主要表现为贫血、中性粒细胞下降、血小板下降和黏膜炎。但这一结果没能在以后的Ⅲ期临床试验中得到验证。

进入21世纪后，许多新药在Ⅱ期临床试验中取得较好疗效，如奥沙利铂、卡培他滨、S-1、伊立替康和多西紫杉醇等。Ⅲ期随机临床试验进一步证实了上述新药在晚期胃癌中的作用。在Cunningham等［14］进行的REAL-2临床研究中，采用2×2析因分析，以ECF为对照，研究以卡培他滨代替静脉5-FU，奥沙利铂替代顺铂一线治疗晚期胃癌，病例数超过1 000例。该研究是非劣性比较，结果显示卡培他滨不劣于5-FU(HR=0.86，95%CI:0.80 ～0.99)，同时奥沙利铂不劣于顺铂(HR=0.92，95%CI:0.80～1.10)，1年生存率和中位生存期 EOX(表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨)为46.8% 和11.2个月，ECF 为37.7%和 9.9 个月，P=0.02。有效率EOX是 47.9%，EOF是 46.4%，ECX 是 42.4%，ECF是40.7%，4组没有差别。奥沙利铂组耐受性较好，较少发生中性粒细胞下降、脱发、肾毒性，但有较高的周围神经毒性和腹泻。

在一项含奥沙利铂方案FLO(5-FU、亚叶酸、奥沙利铂)对比含顺铂方案 FLP(5-FU、亚叶酸、顺铂)的Ⅲ期临床试验中，证明FLO有TTP优势，但无统计学意义(5.8 个月 vs.3.9 个月，P=0.077)，有效率FLO较高 (34%vs.25%，P=0.007);FLO较少发生白细胞减少、恶心、脱发、疲乏和肾毒性，但有更多的周围神经毒性［15］。另一个研究比较5-FU联合顺铂和卡培他滨联合顺铂(XP)，PFS分别是5.6个月和 5.0 个月(HR=0.81，95%CI:0.63 ～1.04)，XP方案有较高的有效率 (41%vs.29%，P=0.03)，较高的总生存期(10.5 个月 vs.9.3 个月)，而3～4度毒性反应没有差别［16］。

S-1，第四代口服氟尿嘧啶衍生物，该药的大部分研究在日本进行。Koizumi等［17］报道的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，S-1联合顺铂，有效率高达74%，中位生存期为12个月。随后日本的SPIRITS研究［18］将单药S-1和S-1联合顺铂进行对比研究，S-1/顺铂组疗效高于单药S-1组，有效率为54%，而单药组为31%(P=0.04);联合组有较多的毒性反应，如中性粒细胞下降、贫血、恶心和厌食，但多数能耐受;因此认为S-1/顺铂联合方案可以作为一线标准方案。在欧美地区进行的S-1Ⅱ期临床研究结果在2007年公布，72例患者接受顺铂联合 S-1，总有效率55%［19］。FLAGSⅢ期临床研究的全球数据显示，顺铂联合S-1与顺铂联合5-FU在总生存方面没有差别(8.6 个月 vs.7.9 个月，P=0.20)，PFS分别为4.8 个月和 5.5 个月(P=0.9)，有效率分别为29.1% 和 31.9%(P=0.9)［20］。S-1 联合顺铂虽然没有显示生存优势，但是有较少的毒性反应，同时S-1的用量低于日本用量 (不到2/3)，可能是考虑药物代谢相关酶CYP2A6多态性在东西方人之间存在差异，所以制定出不同药物剂量。最近，Boku等［21］报道的Ⅲ期临床试验结果显示，S-1、5-FU、伊立替康加顺铂联合的中位生存期分别为11.4、10.8、12.3个月;PFS显示出一定差别，氟尿嘧啶持续输注组2.9个月，伊立替康加顺铂组4.8个月(P＜0.000 1)，S-1 组为4.2 个月(P=0.002 7);伊立替康加顺铂有效率为 38%，S-1为 28%，5-FU为9%。

一些Ⅱ期随机临床研究证实伊立替康对晚期胃癌有效，且毒性可耐受。Dank等［22］在Ⅲ期随机临床研究(V306)将IF(伊立替康联合5-FU)和FP(5-FU联合顺铂)进行对比研究，结果显示IF有较长的 TTP(5.0 个月 vs.4.2 个月，P=0.088)，但无统计学意义;严重腹泻较常发生于IF组，而严重的胃炎、中性粒细胞下降、粒细胞减少性发热和恶心较常发生于FP组;同时FP组有较多患者因为药物相关毒性而退出研究(21.5%vs.10.0%，P=0.004)，并有5例毒性相关性死亡，而IF组仅有1例。

一项含多西紫杉醇方案的Ⅲ期临床试验(V-325)［23］，将445例患者随机分到 DCF(多西他赛、顺铂、5-FU)组或FP组，结果显示DCF的TTP优于FP(5.6 个月 vs.3.7 个月，P ＜0.001，风险下降32%)，缓解率较高 (37%vs.25%，P=0.01);总生存 DCF 9.2 个月，FP 8.6 个月，P=0.02。但增加多西紫杉醇的同时也增加了毒性，主要是血液学毒性，3～4度中性粒细胞下降(82%vs.57%)，粒细胞减少性发热 (29%vs.12%)更常见于DCF。随后又有不同的改良方案，均试图在不减少疗效的同时减轻毒性反应，如ATTAX试验［24］。在这个Ⅱ期临床试验中，将DCF方案改为周剂量给药，随机分配患者到周剂量多西他赛、顺铂和5-FU持续静脉点滴(wTCF)组，或周剂量多西他赛和口服卡培他滨(TX)组，结果显示，近期疗效分别为47%和26%，中位TTP分别为5.9个月和4.6个月，中位总生存11.2个月和10.1个月，认为wTCF治疗晚期胃癌疗效与3周方案相似，且毒性可以耐受，但尚需经Ⅲ期临床试验以确认该结论。

3 几种化疗方案的疗效评价

最近，Wagner等［25］发表了荟萃分析，评估晚期胃癌化疗方案的有效性及耐受性。结果证明:(1)化疗比最佳支持治疗有显著生存优势(HR=0.37 95%CI:0.24 ～0.55)中位生存期从 4.3 个月延长到11个月。(2)联合化疗比单药在总生存期上有统计学优势(HR=0.82 95%CI:0.74 ～0.90)，在有效率和无进展生存上也有显著优势。(3)5-FU、顺铂、蒽环类三药联合方案总生存期比5-FU、顺铂联合方案和5-FU、蒽环类联合方案有明显优势(HR=0.77 95%CI:0.62 ～0.95)和(HR=0.82 95%CI:0.73～0.92)，但这一优势是以增加毒性为代价取得的，除了3～4级毒性外，还有较高的治疗相关性死亡。(4)含伊立替康方案比不含伊立替康方案总生存期稍有优势，但无统计学意义(9.8个月 vs.8.3个月)(HR=0.86 95%CI:0.73 ～1.02)，客观缓解率无明显差别(OR=1.77，95%CI:0.85～3.69)。同时，无论是无进展生存还是治疗相关性死亡均无明显差别，毒性反应导致的治疗中断在含伊立替康方案中较少发生。故含伊立替康的方案是和以顺铂为基础的联合方案同样有效的一线治疗方案。(5)含多西紫杉醇比不含多西紫杉醇方案的总生存期稍有优势(HR=0.93 95%CI:0.75 ～1.15)，但无统计学意义。(6)卡培他滨组总生存期比静脉氟尿嘧啶组稍有延长(HR=0.85 95%CI:0.65～1.11)，中位生存期10.4 个月 vs.9.3 个月。(7)含奥沙利铂方案和顺铂方案中位总生存期分别为10.5 个月和8.4 个月(HR=0.82 95%CI:0.47 ～1.45)，无统计学意义。

综上所述，尽管有众多细胞毒类药物在胃癌的治疗中得到应用，但到目前为止尚没有可以推荐的标准化疗方案，联合化疗仍然是晚期胃癌治疗的基石。近年来，新的细胞毒类药物应用在Ⅲ期临床试验中，但从中位生存期来看，方案之间没有太大差别。尽管极少数患者生存期显著延长，但晚期胃癌的化疗仍应该遵循姑息治疗原则，即提高生活质量和调整生活质量作为治疗的中心目标。3药联合对比2药联合所带来的生存受益是否能够补偿由毒性所产生的负担，仍然是有待解决的问题。

近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方面也取得一些进展，尤其是2009年ASCO会议上报道的ToGA试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。

［1］ Kamangar F，Dores GM，Anderson WF.Patterns of cancer incidence，mortality，and prevalence across five continents:defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world［J］.J Clin Oncol，2006，24(14):2137-2150.

［2］ Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer［J］.N Engl J Med，2006，355(1):11-20.

［3］ Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T，et al.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1，an oral fluoropyrimidine［J］.N Engl J Med，2007，357(18):1810-1820.

［4］ Douglass HO Jr，Lavin PT，Goudsmit A，et al.An Eastern Cooperative Oncology Group evaluation of combinations of methyl-CCNU，mitomycin C，Adriamycin，and 5-fluorouracil in advanced measurable gastric cancer(EST 2277)［J］.J Clin Oncol，1984，2(12):1372-1381.

［5］ Cullinan SA，Moertel CG，Fleming TR，et al.A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma.Fluorouracil vs fluorouracil and doxorubicin vs fluorouracil，doxorubicin，and mitomycin［J］.JAMA，1985，253(14):2061-2067.

［6］ Wils JA，Klein HO，Wagener DJ，et al.Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin--a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer:a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group［J］.J Clin Oncol，1991，9(5):827-831.

［7］ Wilke H，Preusser P，Fink U，et al.New developments in the treatment of gastric carcinoma［J］.Semin Oncol，1990，17(1 Suppl 2):61-70

［8］ Kelsen D，Atiq OT，Saltz L，et al.FAMTX versus etoposide，doxorubicin，and cisplatin:a random assignment trial in gastric cancer［J］.J Clin Oncol，1992，10(4):541-548.

［9］ Vanhoefer U，Rougier P，Wilke H，et al.Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate，fluorouracil，and doxorubicin versus etoposide，leucovorin，and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer:A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group［J］.J Clin Oncol，2000，18(14):2648-2657.

［10］ Webb A，Cunningham D，Scarffe JH，et al.Randomized trial comparing epirubicin，cisplatin，and fluorouracil versus fluorouracil，doxorubicin，and methotrexate in advanced esophagogastric cancer［J］.J Clin Oncol，1997，15(1):261-267.

［11］ Cocconi G，Bella M，Zironi S，et al.Fluorouracil，doxorubicin，and mitomycin combination versus PELF chemotherapy in advanced gastric cancer:a prospective randomized trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research［J］.J Clin Oncol，1994，12(12):2687-2693.

［12］ Cocconi G，Carlini P，Gamboni A，et al.Cisplatin，epirubicin，leucovorin and 5-fluorouracil(PELF)is more active than 5-fluorouracil，doxorubicin and methotrexate(FAMTX)in advanced gastric carcinoma.Ann Oncol，2003，14(8):1258-1263.

［13］ Cascinu S，Labianca R，Alessandroni P，et al.Intensive weekly chemotherapy for advanced gastric cancer using fluorouracil，cisplatin，epi-doxorubicin，6S-leucovorin，glutathione，and filgrastim:a report from the Italian Group for the Study of Digestive Tract Cancer［J］.J Clin Oncol，1997，15(11):3313-3319.

［14］ Cunningham D，Starling N，Rao S，et al.Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer［J］.N Engl J Med，2008，358(1):36-46.

［15］ Al-Batran SE，Hartmann JT，Probst S，et al.Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil，leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin:a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie［J］.J Clin Oncol，2008，26(9):1435-1442.

［16］ Kang Y，Kang WK，Shin DB，et al.Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin(XP)vs.continuous infusion of 5-FU/cisplatin(FP)as first-line therapy in patients(pts)with advanced gastric cancer(AGC):efficacy and safety results［J］.J Clin Oncol，2006，24(Suppl):LBA4018.

［17］ Koizumi W，Kurihara M，Nakano S，et al.Phase II study of S-1，a novel oral derivative of 5-fluorouracil，in advanced gastric cancer.For the S-1 Cooperative Gastric Cancer Study Group［J］.Oncology，2000，58(3):191-197.

［18］ Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phase III trial［J］.Lancet Oncol，2008，9(3):215-221.

［19］ Lenz HJ，Lee FC，Haller DG，et al.Extended safety and efficacy data on S-1 plus cisplatin in patients with untreated，advanced gastric carcinoma in a multicenter phase II study［J］.Cancer，2007，109(1):33-40.

［20］ Ajani JA，Rodriquez W，Bodoky G，et al.Multicenter phase III comparison of cisplatin/S-1(CS)with cisplatin/5-FU(CF)as first-line therapyin patientswith advanced gastriccancer(FLAGS) ［J］. JClin Oncol，2009，27 (May20 Supplement):4511.

［21］ Boku N，Yamamoto S，Fukuda H，et al.Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer:a randomised phase 3 study［J］.Lancet Oncol，2009，10(11):1063-1069.

［22］ Dank M，Zaluski J，Barone C，et al.Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction［J］.Ann Oncol，2008，19(8):1450-1457.

［23］ Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 Study Group［J］.J Clin Oncol，2006，24(31):4991-4997.

［24］ Tebbutt NC，Cummins MM，Sourjina T，et al.Randomised，noncomparative phase II study of weekly docetaxel with cisplatin and 5-fluorouracil or with capecitabine in oesophagogastric cancer:the AGITG ATTAX trial［J］.Br J Cancer，2010，102(3):475-481.

［25］ Wagner AD，Unverzagt S，Grothe W，et al.Chemotherapy for advanced gastric cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2010，3:CD004064.