腹腔热灌注化疗联合静脉化疗在胃癌及结直肠癌中的应用

丁建龙， 刘晓晨， 豆发福， 段建峰

1988年Fujimoto等首次利用腹腔热灌注化疗(continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemo-therapy，CHPPC)技术治疗胃肠恶性肿瘤并取得一定疗效。20余年来，国内外学者对此做了大量研究，使CHPPC在理论、方法以及临床应用方面进一步得到完善，使其成为胃肠道肿瘤术后腹腔复发和肝转移较有效的防治措施。我院自2005年1月至2010年3月对100例进展期胃癌、结直肠癌根治术后患者行CHPPC联合静脉化疗，与同期行单纯静脉化疗的100例患者作对比研究。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

200例均经术后病理确诊，并按TNM分期法评估排除远处转移或无法切除病例。随机分为CHPPC联合全身化疗组(治疗组)和单纯全身化疗组(对照组)，两组各有男60例，女40例，结直肠癌40例，胃癌60例;治疗组患者年龄32～78岁，对照组年龄32～76岁;术前均无新辅助放、化疗史;肝肾、骨髓功能正常，无化疗禁忌证;KPS评分I＞60分;两组的性别、年龄构成比，肿瘤部位、分化程度、临床分期等资料分布均衡，结果具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 于术后4周开始，采用FOLFOX4化疗方案，即草酸铂85 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250 mL中静滴2 h，dl;亚叶酸钙200 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250 mL中静滴2 h，dl;接着用氟尿嘧啶(5-FU)400mg/m2静脉推注，d1、d2;5-FU 600 mg/m2持续静脉滴注22 h，dl、d2。2周为1周期，共12个周期。

1.2.2 治疗组 手术切除肿瘤后在直肠膀胱(或子宫)陷窝留置32F橡胶引流管，两侧膈肌下方分别留置22F橡胶管为输入管，均于腹壁戳孔引出并固定。关腹后将Astronaut TRL2000腹腔热灌注化疗机与输入管连接，用42℃生理盐水冲洗腹盆腔，腹腔温度稳定在40℃ ～42℃后加入化疗药物。化疗液为生理盐水2 500 mL+顺铂100 mg/m2+白介素-2 200万 U+利多卡因0.2 mL+地塞米松40 mg。调节Astronaut TRL2000腹腔热灌注化疗机控温装置使入温、出温分别保持在45℃ ～44℃、41℃～42℃，循环灌注总量一般为2 500 mL，灌注速度为200～500 mL/min，1次/周，共4次。有45例因引流管堵塞，无法疏通，遂在B超引导下于左右上腹及盆腔穿刺，置入套管针后完成热灌注化疗。4周后行静脉全身化疗，方案与对照组相同。

1.3 随访

术后第1年每3个月随访1次，第2年每6个月随访1次，以后每年随访1次。定期复查血常规、肝肾功能。胃镜检查及全腹部CT平扫加增强2年内每半年1次，以后每年1次。200例均获随访，随访时间6～60个月，中位随访时间41个月。

1.4 统计学处理

用SPSS 11.5统计软件进行统计学处理。应用Kaplan-Meier法计算生存率，两组间生存差异检验采用Log-rank检验，两组并发症发生率比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 术后生存率及生活质量的比较

200例均完成化疗。治疗组和对照组术后1年生存率为95%和90%，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05);3、5年生存率分别为 70%、56% 和50%、33%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。术后两组KPS评分均I＞80分。

2.2 化疗毒副反应的比较

根据WHO化疗毒性反应评价标准，治疗组和对照组均出现了Ⅰ～Ⅱ级消化道及血液系统毒性反应，分别有25例和23例出现肝脏损害，发生率差异无统计学意义(P＞0.05);治疗组和对照组出现Ⅱ级腹胀者分别为73例和14例，治疗组明显多于对照组(P＜0.05)，但均在1～3 d内自行缓解;治疗组出现肌酐轻度增高(Ⅰ级)14例，对照组为4例，差异有统计学意义(P＜0.05)，经治疗均在1周内恢复正常。以上毒副反应通过对症处理后得以缓解，均能坚持完成化疗。

2.3 术后肿瘤的复发和转移

治疗组腹腔局部复发率为13%，远处转移率为30%;单纯化疗组腹腔局部复发率为33%，远处转移率为33%。两组局部复发率差异有统计学意义(P＜0.05)，而远处转移率差异无统计学意义(P ＞0.05)。

3 讨论

3.1 胃肠肿瘤术后腹腔复发转移的机制

腹腔内游离癌细胞和残留微小癌灶的存在是胃肠恶性肿瘤术后腹腔内复发和肝转移的主要因素［1］。游离癌细胞来源包括癌细胞侵透胃壁浆膜直接脱落到腹腔，其阳性率与浆膜层受侵面积及生物学特性有关［2］;手术时标本切缘的癌细胞脱落或手术区域切断的血管、淋巴管内的癌细胞随血液、淋巴液流入腹腔，尤其是血管和淋巴管内有癌栓形成者为甚［3］;术中未采取妥善隔离措施，脱落入肠腔内的癌细胞随肠液经肠袢切断端流入腹腔［4］。腹腔内游离癌细胞种植转移比血管、淋巴管内种植转移更易发生，即使术后腹腔内有少量的腹腔内游离癌细胞存在，手术区域和受损腹膜表面也会出现种植转移。腹腔内残留微小癌灶包括术中镜下显微癌灶和手术无法彻底切除的微小癌灶，术野内渗出的纤维蛋白凝固物形成保护腹腔内癌细胞的隔离层，使之不易被免疫活性细胞所吞噬，形成残存小癌灶［5］。

3.2 CHPPC的理论基础

3.2.1 热疗对癌细胞的杀伤作用 实验研究表明，正常组织细胞在高温条件下能耐受47℃持续1 h［6］;而42℃ ～44℃的热效应能够(1)使癌细胞染色体破坏、溶菌酶释放而直接破坏肿瘤细胞;(2)增强细胞膜通透性，有利于化疗药物的吸收与渗透，使更多的化疗药进入癌细胞;(3)增加一些抗癌药物的效价，抑制化疗后肿瘤细胞DNA的修复和合成。

3.2.2 腹腔化疗药代动力学和流体动力学的优势

腹膜-血浆屏障限制了腹膜对大分子药物的吸收，因而能在腹腔内维持高药物浓度。常用化疗药在腹腔内浓度是血液中浓度的10～1 000倍［6］。使用高温的含有化疗液的生理盐水持续地、大量地腹腔灌注，以机械冲刷作用清除腹腔内残留的癌细胞，并使术野内渗出的纤维蛋白难以形成保护癌细胞的纤维素样凝固物隔离层，有利于机体免疫活性细胞吞噬消灭癌细胞。

3.3 CHPPC的疗效及并发症

Hall等［7］对34例有腹腔转移的胃癌患者行肿瘤细胞减积性胃切除术后再行CHPPC，并与同期行胃癌根治术并严格按照肿瘤治疗原则进行淋巴结清扫但没有行CHPPC的40例进行比较，结果显示，尽管CHPPC组患者病情较对照组严重，但仍获得与后者相似的总生存率。本组结果也显示，治疗组的3、5年生存率明显高于对照组，局部复发率明显低于对照组，远处转移率两组无明显区别，提示CHPPC可能有利于清除腹腔内游离癌细胞及残存的微小癌灶，减少患者术后腹腔复发。

CHPPC宜于术中及术后早期进行［8］，理由是:(1)切除部位和手术损伤的腹膜表面在术后最易发生癌细胞种植转移，如果术中彻底分离了粘连并在腹腔粘连形成之前行CHPPC，腹膜表面就能充分地与化疗药液相接触，此时患者体内肿瘤负荷最小，肿瘤细胞分裂、增殖速度加快，对化疗药敏感，能有效杀灭和消除腹腔内游离癌细胞和残留的微小癌灶。(2)术后3～5 d腹腔粘连的形成可降低化疗药与腹膜及腹腔脏器表面的接触面积及作用时间，且有些患者在治疗过程中易出现腹痛、腹胀而不能耐受治疗。(3)在手术康复期即完成治疗，可缩短住院日，减少费用。

CHPPC的主要并发症有骨髓抑制、吻合口瘘、肠穿孔、急性肾衰竭、粘连性肠梗阻、化学性腹膜炎等，但临床应用表明这种危险微乎其微［9］。本组结果亦表明，虽然治疗组与对照组相比出现了更多的腹胀和血肌酐升高病例，但通过对症处理后均得以缓解，就恶性肿瘤整体远期效果而言，更能使患者从中获益。

［1］魏志刚，卿三华.腹腔热灌注化疗治疗胃肠癌［J］.世界华人消化杂志，2006，14(2):134-137.

［2］Ikeguchi M，Oka A，Tsujitani S，et al.Relationship between area of serosal invasion and intraperitoneal free cancer cells in patients with gastric cancer［J］.Anticancer Res，1994，14(5B):2131-2134.

［3］Marutsuka T，Shimada S，Shiomori K，et al.Mechanisms of peritoneal metastasis after operation for non-serosa-invasive gastric carcinoma:an ultrarapid detection system for intraperitoneal free cancer cells and a prophylactic strategy for peritoneal metastasis［J］.Clin Cancer Res，2003，9(2):678-685.

［4］Sayfan J，Averbuch F，Koltun L，et al.Effect of rectal stump washout on the presence of free malignant cells in the rectum during anterior resection for rectal cancer［J］.Dis Colon Rectum 2000，43(12):1710-1712.

［5］Kodera Y，Yamamura Y，Shimizu Y，et al.Peritoneal washing cytology:prognostic value of positive findings in patients with gastric carcinoma undergoing a potentially curative resection［J］.J Surg Oncol，1999，72(2):60-64.

［6］Sugarbaker PH，Mora JT，Carmignani P，et al.Update on chemotherapeutic agents utilized for perioperative intraperitoneal chemotherapy［J］.Oncologist，2005，10(2):112-122.

［7］Hall JJ，Loggie BW，Shen P，et al.Cytoreductive surgery with intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for advanced gastric cancer［J］.J Gastrointest Surg，2004，8(4):454-463.

［8］尹春柱，张强.胃肠道恶性肿瘤术后早期腹腔热灌注化疗［J］.实用肿瘤学杂志，2004，18(2):155-157.

［9］Stein U，Rau B，Wust P，et al.Hyperthermia for treatment of rectal cancer:evaluation for induction of multidrug resistance gene(mdr1)expression［J］.Int J Cancer，1999，80(1):5-12.