肥胖与糖尿病的关系及发病机制的研究进展

266071 济南军区青岛第二疗养院 王晓健

肥胖与2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)是常见的内分泌代谢疾病，已成为世界范围的流行病。多项研究结果显示，肥胖尤其是腹型肥胖是2型DM发病的独立危险因素。2型DM和肥胖均属于与生活方式密切相关的多因素、多基因遗传性疾病，但两者之间的关系及其发病机制尚不十分明确。本文对近几年国内外有关的研究作一综述。

1 肥胖与DM的关系

1.1 肥胖是发生DM的危险因素 近年来临床观察90%的2型DM病人都有肥胖。许多横向的调查证实在同样人群中，肥胖的发病率与糖尿病的发病率是相关联的[1]。在美国全国健康营养调查显示，超重者的DM发病率是正常体质量者的2.9倍。前瞻性研究也证实体质量增加是DM的重要危险因素。有报道对11 428名年龄在30～55岁的妇女进行了14年的随访研究，表明BMI在23～25之间的妇女患2型DM的危险是BMI＜22的妇女的4倍，BMI＞35的人群患2型DM的危险是BMI＜22的人群的93.2倍，18岁以后体质量增加7.0～10.9 kg的人群患2型DM的危险性增加1倍[2]。综上所述，体质量增加与患2型DM的危险性增加有关。尽管DM的发病机制仍未完全明了，但肯定与遗传和环境因素有关，在环境因素中，最重要的是肥胖。随着BMI和腰围的增加，DM的发病率增加，两者之间呈线性关系。

1.2 肥胖导致DM的机制 肥胖发展为DM的病理学机制尚不完全清楚，目前已证实由于体脂的堆积，造成胰岛素抵抗和高胰岛素血症，肌肉和其他组织对葡萄糖的利用降低，然后发展为糖耐量递减，最后发展为DM。在病理生理学的水平，肥胖与2型DM相关的核心机制是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是肥胖及2型DM的共同基础。游离脂肪酸(FFA)摄取及氧化的增加也是肥胖发展为DM的重要原因。肥胖时，通过糖-脂肪酸循环，FFA的摄取和氧化物增加可导致糖代谢氧化和非氧化途径缺陷和糖的利用下降。研究发现，FFA不只是单纯地通过葡萄糖-脂肪酸循环与葡萄糖相互竞争，还通过抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肌糖原的合成，促进糖异生等影响葡萄糖代谢[3]。在肥胖状态下，脂肪组织中激素敏感性脂肪酶活性增强，导致脂解增加，引起血浆FFA明显增加。胰岛素介导的脂解抑制作用减弱，FFA水平上升，游离FFA大量进入肝脏。肝内高游离FFA氧化增加，抑制肝糖利用，下调胰岛素受体，形成肝胰岛素抵抗。肝脏高水平的FFA可损害胰岛素的许多功能，使肝糖异生的糖原分解增加，还抑制肝细胞对胰岛素的灭活[4]。同时肌肉高游离FFA氧化增加抑制外周糖氧化，形成外周的胰岛素抵抗。长期高浓度游离FFA对胰岛β细胞有直接的脂毒性作用。在肌肉组织，FFA可以使葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)易位减少，竞争性抑制葡萄糖摄取，减少胰岛素介导的GLUT4[5]。FFA也可以通过改变胰岛素受体信号抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，从而抑制胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)的表达及其活性，导致胰岛素抵抗(IR)[5]。FFA可抑制葡萄糖-脂肪酸循环途径中丙酮酸脱氢酶活性而减少葡萄糖氧化，抑制磷酸果糖激酶活性而降低葡萄糖酵解，并使胰岛素介导的肝脏、肌肉等糖代谢器官的葡萄糖摄取和利用降低。还有研究证实FFA在一定条件下可促进β细胞分泌胰岛素和刺激肝脏合成VLDL(极低密度脂蛋白)[4]。因此，在肥胖患者中，随着FFA的氧化和处理增加，脂肪的氧化也增加，FFA氧化的增加伴随着糖氧化和糖储存的减少，使胰岛素介导的抑制糖异生受损，肝和骨骼肌对胰岛素的敏感性下降，胰岛素的活性下降及分泌增多，最终导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症，当肥胖患者的β细胞能代偿胰岛素抵抗时可保持正常的血糖水平，如不能代偿胰岛素抵抗时就出现高血糖，发展为DM，最终导致胰岛β细胞功能衰竭，胰岛素分泌减少。研究证实内脏型肥胖由于FFA直接进入门静脉，比外周脂肪更易造成胰岛素抵抗。

2 瘦素与肥胖、DM的关系

1994年Zhang等[6]采用定位克隆的技术首次克隆出小鼠的Ob基因及人类的同源序列，并阐明了Ob基因的蛋白产物——瘦素(leptin)的分子结构及生理作用，之后很快引起国内外学术界的高度重视，瘦素与肥胖、2型DM的关系成为研究热点。

2.1 瘦素与肥胖的关系 从瘦素对脂肪的生理作用推断，瘦素缺乏或受体缺陷可能导致肥胖。然而研究却发现，大多数肥胖者其体内Ob基因mRNA表达增加，血瘦素水平升高，血瘦素水平与肥胖的严重程度呈显著正相关。多数研究认为其与瘦素抵抗有关，如血脑屏障的瘦素转运出现饱和现象，血液中出现瘦素抗体或瘦素拮抗物；下丘脑瘦素信号系统缺陷等，均可导致肥胖的产生。另外，瘦素分泌的波峰及脉冲频率的变化也可能导致肥胖[7]。呈持续性分泌的激素往往导致作用减弱或容易引起抵抗，而呈节律性分泌的激素则可保持受体的敏感，并提高组织的反应性。

2.2 瘦素与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR) IR是指机体组织对胰岛素的反应下降，即一定量胰岛素产生的生物学效应低于正常水平，是糖耐量减退或DM、高胰岛素血症、高血压、肥胖、高脂血症等的共同发病基础[8]。最近的研究表明，2型DM亦存在瘦素抵抗，且与IR关系密切，瘦素缺乏和高瘦素血症均可导致IR。瘦素缺乏是IR最初的原因，但是瘦素绝对缺乏状态很少见，绝大部分2型DM患者血清瘦素水平正常或升高。高瘦素血症与IR的相互关系可能有几方面：①IR导致高瘦素血症(即瘦素抵抗)。IR患者长期的高胰岛素血症刺激了Ob基因的过度表达，进而使血中瘦素升高，产生高瘦素血症[9]。②高瘦素血症导致IR。胰岛素对脂代谢的作用是促进脂肪合成和抑制脂肪分解，而瘦素对脂肪的分解作用本身就造成了胰岛素抵抗[10]；瘦素对体内糖代谢的主要器官肝脏、肌肉、脂肪组织等有特异性，还可抑制胰岛素在脂肪细胞中的多种代谢作用，包括葡萄糖转运、脂肪分解、糖原合成等。高瘦素血症的肥胖个体肝细胞的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)活性降低，抑制肝葡萄糖氧化，增加肝糖原贮备，并导致TG合成增加，减少肝糖产生及输出，发生IR；在神经元细胞可影响GLUT4易位，下调GLUT4 mRNA和蛋白的表达，抑制葡萄糖摄取，加重IR[11]。③互为因果。生理情况下，胰岛素刺激瘦素分泌，瘦素则可抑制胰岛素分泌，二者之间存在着一个双向的反馈环[12]。一旦这种平衡遭到破坏，胰岛素对瘦素的敏感性降低，则可导致IR，IR可进一步引起高瘦素血症。也有学者认为瘦素不是引起IR的主要原因[13]。

3 抵抗素与肥胖、DM的关系

在探讨肥胖与胰岛素抵抗关系的研究中，Steppan等[14]发现，脂肪细胞分泌的一种新的蛋白质与胰岛素抵抗有关，因而将此蛋白质命名为抵抗素。抵抗素自发现以来，有各种各样的命名，如FIZZ3、ADSF、RELM等，这些命名反映了各研究者看待这种多肽激素的不同角度。

3.1 抵抗素与肥胖的关系 抵抗素与肥胖的关系Kim等[15]的实验结果显示，抵抗素可以抑制前体脂肪细胞系3T3-L1向成熟脂肪细胞的分化，在无抵抗素的培养基中3T3-L1可以分化为含有大量脂肪的成熟脂肪细胞，在加入抵抗素的培养基中前体脂肪细胞并未出现广泛的脂肪转化，同时这些脂肪细胞标志物的表达，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ、脂肪酸合成酶等比无抵抗素的对照组低80%，提示抵抗素是一种抑制脂肪组织形成的反馈信号。

Degawa等[16]发现肥胖者血抵抗素水平明显高于瘦者，且与体重指数、肥胖明显正相关。McTernan等[17]在对45例不同来源人脂肪组织中抵抗素mRNA表达和蛋白水平进行检测后发现，抵抗素mRNA表达和蛋白水平在腹部皮下脂肪和大网膜里相似；腹部比大腿、胸部的水平高。

随着抵抗素的发现，对人类抵抗素的基因位点与肥胖之间关系的研究也逐渐深入，发现了多个抵抗素的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)位点。人类抵抗素基因的多态性主要位于非编码区，在编码序列中未发现抵抗素基因的突变。在对加拿大Quebec(魁北克)非DM患者群的研究中发现，5′-启动子的2个SNPs(-537A＞C和-20C＞G)与BMI有关[18]。

3.2 抵抗素与2型DM的关系 最初Steppan等[19]的研究发现，重组的抵抗素在体内可以引起正常小鼠的葡萄糖不耐受，体外可以阻碍胰岛素刺激的葡萄糖吸收；去除抵抗素可以使饮食诱导的肥胖小鼠体内的血糖下降20%，胰岛素的敏感性增高；抗抵抗素的免疫球蛋白G也可以增加胰岛素刺激的葡萄糖的吸收，抵抗素损伤了胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗，表现为高血糖、高胰岛素血症。obPob遗传性肥胖小鼠和dbPdb DM小鼠的血清抵抗素水平也明显升高，因此可以认为抵抗素参与了肥胖导致胰岛素抵抗的发病过程，与2型DM是密切相关的。

在对与2型DM有关的SNP的研究中，对中国台湾人群的研究发现3′-UTR的+62G＞A多态性与2型DM有关[20]，但Gouni-Berthold等[21]在高加索人群的研究中发现，该位点与2型DM无关。目前，尚未见其他研究报道发现抵抗素的SNP与人类的2型DM相关。

抵抗素是脂肪细胞分化时产生、由脂肪细胞特异性分泌的具有内分泌激素性质的蛋白质。虽然抵抗素在人类的表达已被证实，但其在肥胖及2型DM患者中水平是增加还是降低，以及其是否为肥胖与2型DM的连接点，仍无定论。但它的发现使人类对脂肪组织的作用有了更深入和全面的理解，并为探索人类肥胖和2型DM之间的关系提供了一个新的方向，但上述实验结果还有待于进一步肯定，而且抵抗素如何发挥作用尚需进行深入的研究。

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